随机化原则
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农 业实验中。 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性； – 随机化是统计分析的基础
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 服用感冒药A 1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法 自身对照：前后：时间问题； 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病 人来源和试验条件）
– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） – 随机安排表应可以重现 – 必须严格遵照随机安排表
常用的随机化方法---简单随机化
抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 随机数字 除以 2 的余数 组别 1 5 1 2 9 1 3 7 1 4 2 2 5 4 2 6 2 2 7 3 1 8 6 2 9 3 1 10 1 1
常用的随机化方法---区组随机化
以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下： 随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 4 B C A
区组 对象编号 随机数字 组别 1 5 C A 1 2
2 ACB 3 BAC 5 CAB 6 CBA
2 3 B 4 2 A C B 5 6 7 4 B C A 3 8 9 10 3 B A C 4 11 12
随机对照试验和随机化方法
邓 伟 wdeng@

试验设计原则
实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性
– 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响， 凸显研究药物的效果
– 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的 差异
临床试验要求相同
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
常用的随机化方法---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
试验组和对照组的最佳分配比例1:1 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握 度较小。 把握度 1 ：如果两种疗法确有不同， 对两样本进行检验时得到差别有统计学 意义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
– 方法2） –除数法：按余数分组
区组 对象编号 随机数字 除数 余数 组别 1 78 3 3 C 1 2 43 2 1 A 3 76 B 4 71 3 2 B 2 5 61 2 1 A 6 20 C 7 44 3 2 B 3 8 90 2 2 C 9 32 A 10 64 3 1 A 4 11 97 2 1 B 12 67 C
感冒的例子
设计： 200名感 冒患者 服用药物A 随 机 1W后体温下降，症状缓解
分析： 服药组100人
不服用药物A
1W后体温下降，症状缓解
1天后体温降至正常 治疗1天时体温差 别有统计学意义 3天后体温降至正常
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人 结论：
随机化准备
病人的代表性：明确诊断 进入和排除标准： 征得医师和病人同意随机化 在临床试验中的一些要求：
随机化原则
随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组 差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
英国临床医学研究理事会于 1946 年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验 :评 价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果 ---尽 管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化 1960 年 , 反应停事件促使药物修正法案的诞生 , 将 FDA 转 变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度. 使之成为确定药物疗效的标准方法
Ô Ï ¶ ó ± à º Å æ » Ë ú Ê ý × Ö é ± × ð 1 1 2 5 3 2 4 9 5 8 6 4 7 3 8 7 9 6
× Ò ¼
× ± ¼ û ± û Ò
× ± ¼ û Ò
常用的随机化方法---区组随机化
同一区组（block）中各组病人数相等 区组大小（长度）是处理数的倍数 区组大小可变：过小---容易预测；过大--中期分析时造成区组断裂 中心 间病例调整时，应以区组为单位调 整
常用的随机化方法---分层随机化
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化
月龄 性别 男
0-3 女 男
4-6 女 男
7-9 女
10-12 男 女
A A B
… B
B A A
… B
A A B
… B
A B B
… A
B A B
… A
B B A
… A
A A A
… B
B B A
… B
对比组的例数分配
甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
控制实验过程中非研究因素的影响和偏 倚：个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验： 有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、 好转标准
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别