・综 述・红霉素衍生物的研究进展张召真,冯润良1,张国库2(曲阜市人民医院 曲阜 273100;11济南大学化学化工学院 济南 250022;21山西潞安矿业集团公司总医院 长治 046204)摘要:红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制。
第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性,但是目前耐药性问题成为当务之急。
本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径。
关键词:红霉素衍生物 研究 进展中图分类号:R97811+5 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2005)06-0419-03R ecent advances in E rythromycin derivativesZhang Zhao2zhen,Feng Run2liang1,Zhang Guo2ku2(Qufu People’s Hospital,Qufu,273100;11Chemical Engineering and Technology of Ji’nan University,Ji’nan,250022;21G eneral Hospital of Shanxi Lu’an Mine Group,Changzhi,046204)Abstract:Erythromycin A has been routinely used in clinical treatment1However,Erythromycin is hindered by its narrow antimi2 crobial spectrum and poor stability in acid solution1The second generation macrolide antibiotics has the satisfactory antibacterial activi2 ty and the stability in acid1But the tolerance has been the urgent problem1This article summarized the structure reform of Ery2 thromycin to offer the pretty pathway to solve the tolerance1K ey w ords:Erythromycin derivatives;research;development 红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。
但抗菌谱窄、酸稳定性差和交叉耐药等缺点,致使其应用受到一定程度的限制。
二十世纪八十年代诞生的第二代大环内酯半合成抗生素,如克拉霉素、阿齐霉素等,克服了红霉素A酸不稳定性的缺点,使抗菌活性得到提高,药代动力学特性也得以改善。
但是,在过去的二十多年里,大环内酯类抗生素与其他抗生素一样面临着越来越严重的耐药性问题。
近年来,在对红霉素衍生物进行化学结构修饰以寻找对耐药菌有效的新大环内酯类活性化合物研究方面,取得了重大进展,形成了酮内酯(K etolides)、酰内酯(Acylides)、氨基甲酸酯等大环内酯类衍生物。
1 酮内酯111泰利霉素 法国Roussel-Uclaf公司先后报道了具有临床意义的化合物HMR-3004(RU-004,1)和泰利霉素(Telithromycin,2),二者抗革兰阳性菌的活性优于红霉素A、第二代大环内酯类抗生素等,对部分革兰阴性菌也有抑制作用,尤其是对诱导型耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和固有型耐药肺炎链球菌以及流感嗜血菌显示良好抗菌活性,体内活性也高于红霉素A等,对酸稳定性好[1]。
泰利霉素于2001年上市,它具有良好的药代动力学特性,对2485例肺炎链球菌(包括大环内酯和青霉素耐药菌)社区呼吸器官感染的有效率为8714%,主要用于治疗社区获得性肺炎链球菌感染等疾病,而HMR -3004仍在研究中[1]。
1126-O -取代大环内酯酮 Or 1Y 1S 报道的6-O -芳丙烯基取代内酯酮化合物Cethromycin (AB T -773,3)对所有重要呼吸道致病菌(包括大环内酯及其他抗生素耐药菌)均显示良好抗菌活性,Cethromycin 正处于Ⅲ期临床实验中,即将上市,主要用于呼吸道感染的治疗[2～5]。
2003年Robert F 1K eyes [6]等报道合成了一系列Cethromycin 的6-O -取代芳丙炔基大环酮内酯类似物。
化合物(4)是该系列化合物中的代表,它对Mef 耐药酿脓链球菌和Mef 耐药肺炎链球菌的抗菌活性优于泰利霉素,其中对Mef 耐药肺炎链球菌的活性为泰利霉素的15倍,对Erm 耐药肺炎链球菌的活性是泰利霉素的100倍,抗菌活性高可能与该类化合物和细菌核糖体有额外的相互作用有关。
113氟酮内酯 Dennis [7]等1999年报道了三个2-氟代酮内酯HMR -3562(5)、HMR -3787(6)和A -20316(7)的合成和抗菌活性数据。
HMR -3562和HMR -3787对红霉素敏感菌显示了极好的抗菌活性,对诱导型红霉素耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及固有型红霉素耐药肺炎链球菌具有优良的体外抗菌活性,对流感嗜血菌的抗菌活性与阿奇霉素、泰利霉素相当或略高,对支原体、衣原体和分支杆菌的抗菌活性与克拉霉素相近或略高。
A -20316(7)是Cethromycin 的2-氟代衍生物[10],其抗大环内酯耐药肺炎链球菌和酿脓链球菌活性分别是Cethromycin 的4倍和16倍,抗大环内酯敏感菌活性是Cethromycin 的5倍。
K aneko 等报道了一系列9-肟-2取代的酮内酯类衍生物,CP -654743(8)是其代表化合物。
该化合物对关键的呼吸道致病菌的抗菌活性,比无氟取代的类似物CP -605006(9)和泰利霉素略好。
对肺炎链球菌感染引起的腹膜炎、肺炎的鼠模型研究显示:CP -654743的疗效与泰利霉素相当,但好于CP -605006。
对感染中耳炎小鼠模型研究显示:CP -654743的疗效同CP -605006和泰利霉素一样。
CP -654743的动物模型药代动力学研究显示:CP -654743与CP -605006和泰利霉素具有相似的药代动力学特性。
因此,CP -654743有望成为临床用药[8]。
1146,11-O -桥酮红霉素衍生物 2003年美国Enanta 公司报道的6,11-O -桥酮内酯类衍生物,属于第二代酮内酯类化合物。
与泰利霉素现比,其具有抗菌谱更广、用药次数更少,剂量更小的特点。
EP -13159(10)和EP -13420(11)是两个典型代表,EP -13159在体内外对革兰氏阳性呼吸道致病菌(特别是耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌和金黄葡萄球菌)的抗菌活性优于克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素,而且对MRSA 和VRE 具有良好的抗菌活性[9]。
2 酰内酯酰内酯是3-位脱去克拉定糖基后,羟基被酰化所得到的红霉素衍生物,是1997年由Asaka 等首次报道。
其中TEA -0777(12)对红霉素敏感革兰阳性菌、红霉素诱导型ML SB 耐药金黄色葡萄球菌和Mef 耐药肺炎链球菌均显示出良好抗菌活性。
鼠保护体内试验中,TEA -0777的活性优于红霉素A ,并与克拉霉素相当[10]。
3 氨基甲酸酯类化合物氨基甲酸酯类化合物是1998年报道的又一类新型大环内酯衍生物,该类化合物是在大环内酯克拉定糖基4位连以芳香基取代氨基甲酸酯侧链而形成的,抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似,而且不受耐药菌携带的基因种类的影响。
其代表化合物CP-544372(13)的体外抗菌活性(包括抗革兰氏阳性耐药菌的活性)与泰利霉素相当,动物实验优于后者,CP-544372在肺中的最大药物浓度高于血清中的最大药物浓度,而且半衰期较长。
在小鼠口服给药116～100mg・kg-1后,血清中最大浓度为0101～0166μg・ml-1, AUC为0113～515h・μg・ml-1,平均半衰期615h,CP-544372在耐药肺炎链球菌和流感嗜血菌引起的小鼠肺炎模型中口服有效。
因此,CP-544372比泰利霉素更具有临床应用价值[10,11]。
4 小结红霉素衍生物研究的发展历程,大致经历了三个阶段:五、六十年代简单的结构改造阶段;七十年代初以提高红霉素A的酸稳定性进而改善其药代动力学性质为主要目标的阶段;始于二十世纪九十年代初以开发对耐药菌有效的新型抗菌药物为主要目的的阶段。
酮内酯的出现,使人们相信,通过红霉素A的化学修饰寻找对大环内酯耐药菌有效的红霉素衍生物是一条可行的途径,创制对耐药菌有效的新一代抗生素仍将是红霉素A化学修饰研究的主攻方向。
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