放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展周建中综述王振豫审校肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，发生率不断上升，在男性中为死亡率最高的肿瘤，在女性中其死亡率也超过了乳腺癌，成为死亡率最高的疾病[1]。
2005年7月在西班牙的巴塞罗纳举行的国际肺癌协会第1 1届大会上，讨论了这一领域的最新进展，认为在所有癌症中，肺癌是世界级的头号杀手，在美国因癌症死亡的病例中，有1/3的男性和1/4的女性死于肺癌。
虽然经过了不断的努力，5年生存率仍然很低，美国约15%，欧洲约10%。
大多数男性肺癌患者（85%）与吸烟有关，而与烟草相关的女性患者的比率较低（47%），尽管如此，在世界范围内，女性死于肺癌的比率也正在接近男性[2]。
日本，意大利与捷克的联合研究也显示肺癌的发病率与死亡率呈上升趋势[3]。
在我国，肺癌的发病率也一直呈上升趋势，从1973年到1992年间，平均每年递增11.9%[4]，肺癌在城市肿瘤死因中由原来的第4位上升为第1位，农村上升最快的也是肺癌[5]。
预计到2025年，我国每年肺癌新发病例数将超过100万，成为世界第一肺癌大国[4, 6]。
因此，肺癌已经成为全球肿瘤研究的重点[7]。
肺癌的治疗效果在近数十年中没有显著提高，主要原因是肺癌的生物学特性十分复杂，恶性程度高。
由于缺乏有效的早期诊断手段，在我国接近80%的肺癌患者在确诊时已属晚期，失去了手术切除的机会[8]，而且肺癌患者超过半数发生在60岁以上，80%为非小细胞肺癌（NSCLC），由于高龄及基础疾病多，往往使治疗非常棘手[9]，确诊后5年生存率不超过13%，80%在诊断后一年内死亡。
因此各种治疗方法在不断地探索、发展与深化。
手术是主要的治疗手段之一，而治愈性手术的有效百分比仍有一定的争议，肿瘤对化学药物的耐受性及药物干扰人体的免疫能力，限制了化疗的效果，外放疗的设备不断更新，但造价十分昂贵，且并发症多，限制了其临床推广。
组织间植入放射性粒子治疗肺癌，能够提高杀伤肿瘤的疗效，弥补化疗和常规外放疗的不足，穿刺技术简单易行、微创、安全，为部分中晚期肺癌患者提供了生存机会，改善了患者的生活质量，正在引起医疗界的重视，并在临床上得到越来越广泛的应用。
现将放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展综述如下：1. 肺癌治疗方法的进展对于局限性NSCLC，首选和最有效的治疗方法仍是外科手术，但由于肺癌临床症状隐匿以及早期诊断水平较低，多数患者确诊时已属晚期，或肿瘤浸润包绕重要组织结构，无法进行彻底的手术切除或切除后仍有残存病灶，容易造成肺癌的复发，大大降低了患者的生存率。
因此单纯的手术切除对肺癌的治疗仍存在很多限制。
放射治疗是肺癌治疗的重要手段之一，但常常造成不同程度的放射损伤，常见的有急性放射性肺炎和肺纤维化。
常规放射治疗中放射性肺炎的发生率约在2%～15%之间[10-12]。
一旦发生放射性肺炎，治疗起来比较棘手[13]。
因此常规外放疗在定位，适形以及靶区剂量与正常肺组织损伤之间的矛盾存在种种临床应用上的限制与不足。
尔后发展起来的调强，后装与三维适形治疗，在定位精度、提高靶区剂量等方面有一定的改善，但仍存在杀灭肿瘤的最大剂量与正常组织的最大耐量之间难以平衡的缺陷。
化疗的发展一直在不断地探索和完善之中，疗效更好副作用更小的化疗药物也在不断地研发并应用于临床，化疗方案也在不断地完善，肺癌的治愈率也在逐渐提高，尤其在预防和控制转移方面有着不可替代的作用，但化疗的副作用仍然很大。
化疗药物的抗癌效果取决于三个因素：癌细胞对抗癌药物的敏感性，肿瘤血管内的药物浓度以及药物与癌细胞接触时间，这三者与效果都呈正相关[14]。
支气管动脉灌注化疗，可使肿瘤内药物浓度大大提高，而全身毒副作用减小，取得更好的疗效，但缺点是治疗数次后由于血管的损伤而无法进行后续治疗。
大量的临床实践显示，只依靠某一种方法解决症状或治愈、提高生存质量是不可能的。
因此，现代的治疗方案极力强调外科、放疗、化疗等多学科综合治疗[15]。
放化疗综合治疗已经成为不能手术的NSCLC 治疗的标准模式，人们一直在不断地探索如何将化疗与放疗更有效地联合应用，以提高疗效和减轻副作用[1 6]。
然而，常规手术、化疗、外照射放疗等综合治疗对肺癌的有效率仍不十分理想，且存在各种明显的不良影响[17,18]。
术后的常规放疗和化疗若再辅以免疫、内分泌及中医等综合治疗，可进一步消灭亚临床灶及手术时进入血液循环的癌细胞，以减少血行播散，从而提高完全缓解率，减少远处转移率，提高生存率[1 9]。
但术后放、化疗能否实施取决于体质已明显下降的病人的承受能力。
125I粒子组织间植入近距离放射治疗方法的出现，给疗效提高缓慢的肺癌治疗局面带来了新的生机，对大部分中晚期肺癌患者提供了一种更加有效的姑息性治疗方法[20]。
近年来，随着治疗计划系统（TPS）的应用以及放射源的微型化，使近距离治疗得到高速发展，配合术中直视下放射性粒子的植入，明显提高了肺癌的局部控制率[21]，对于心肺功能差，不能耐受开胸手术的老年人，不能手术的复发、转移性肺癌患者，采用以放射性粒子植入为基础的综合治疗，不但有助于肿瘤的整体杀灭，而且不降低脏器的生理功能，同时减少组织创伤及并发症的发生，明显延长了生存期，提高了患者的生活质量[22]。
由于其疗效确切，在临床上得到了越来越广泛的应用，并且出现了与手术、化疗、血管介入治疗、非血管介入治疗、中草药治疗等联合应用的多种结合方式，使肺癌的局部控制率提高到一个新的水平。
2. 放射性粒子在肺癌治疗中的应用与机制放射性粒子治疗肿瘤在国外开展较早，主要治疗头、腹、前列腺等部位的肿瘤，对延长晚期肿瘤患者的生存时间，改善患者生活质量的价值已得到肯定[23,24]。
从放射生物学的角度来看，低剂量率，较长期的照射更易杀灭肿瘤细胞，适合于组织间放疗[25]，是肿瘤治疗发展的方向之一。
经过多年的临床应用研究，比较适合于组织间植入治疗的放射性粒子是125I和103Pd，尤其是125I，近20年来得到了迅速发展，在国外，用125I粒子治疗前列腺癌技术已相当成熟[26-28]。
近年来，随着放射性粒子在我国研制成功，1 25I亦逐步应用于肺癌等肿瘤的治疗中[29,30]。
放射性粒子近距离照射属内放疗范畴，是指通过一定的方法将放射源引入体内肿瘤靶区并滞留在肿瘤内，通过其衰变释放出来的射线来杀伤肿瘤细胞。
因125I具有半衰期较长、能量较低、在组织中有合适的穿透力、可制成微型源等特点，故适于肿瘤的永久植入治疗[31]。
125I是人工同位素，由124Xe吸收一个中子并以电子俘获方式变为125I。
125I以电子俘获方式自发衰变为一级激发状态的125Te，在此过程中，93%的能量发生内转换释放Ｘ射线和电子线，其余7%以γ射线的方式释放。
125I衰变产生纯γ射线，能量约为36 keV，与组织间的相互作用主要为光电效应，穿透力较弱，在组织和铅中的半价层分别为20mm和0. 025mm。
对于永久性放射性粒子植入治疗，Lazarescu GR等[32]认为有效治疗时间（从治疗开始到杀伤肿瘤细胞速率与肿瘤细胞增殖速率相等时为止）主要与肿瘤倍增时间（Tp）有关，肿瘤倍增时间较小，无效剂量（有效治疗时间以后的剂量）将增大。
Ling CC等[33]的研究显示，肿瘤倍增时间从5天到30天时，125I 的有效治疗时间由120天增至275天，而无效剂量由给予剂量的30%降至5%。
从有效生物剂量和杀伤肿瘤细胞能力的角度考虑，125I对于Tp较长的肿瘤疗效较好，尤其是Tp ＞10天者更佳。
Ling CC在临床上对Tp＝5-30天的肿瘤，选用103Pd和125I（参考处方剂量103Pd 120Gy，125I 160Gy）进行粒子植入研究，发现在生物有效剂量和癌细胞杀伤方面， 103Pd对生长快的肿瘤（Tp＜10天），特别Tp＜5天者非常有效，而对Tp≥15天者疗效差； 125I对生长慢的肿瘤（Tp＞10天）更有效，而对Tp＜5天者疗效差。
因为原发肺鳞癌和腺癌的Tp分别为15天和17天，故应选125I粒子；而小细胞癌和大细胞癌的Tp 分别为4天和5天，故应选103Pd粒子。
肺转移性肿瘤，可参照原发癌的Tp选择粒子。
125I粒子有59.6天的半衰期，可提供约200天左右的持续照射（3个半衰期），有类似于超分割放疗的生物学特性，通过连续释放低能量γ射线，能够对进入不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断的照射，增加了肿瘤细胞的自我增敏，同时，低剂量照射可增加肿瘤内乏氧细胞的敏感性，从而增强对肿瘤细胞的杀灭作用[34]。
125I粒子释放出的γ射线能够破坏肿瘤细胞的DNA链，使细胞失去增殖能力。
肿瘤生长过程中，只有小部分细胞在持续繁殖，在DNA合成后期及有丝分裂期阶段，少量的γ射线即能破坏肿瘤的繁殖能力。
放射性125I粒子植入瘤体后，便持续不断地发出γ射线，破坏处于增殖期活跃的G2，M期的癌细胞，因其对射线非常敏感，只须少量的γ射线（3cGy）即能使肿瘤细胞的DNA失去增殖能力，而在休眠期（G0）的癌细胞对射线不敏感，不易被杀死，正是这部分癌细胞导致了治疗的失败和肿瘤的复发。
当增殖活跃的细胞被杀灭后，部分处于休眠期的细胞就会进入分裂期，转变为易被杀灭的增殖活跃期细胞，125I粒子发出的射线可持续不断地发挥治疗作用长达200天以上[35]，如此长时间的不间断照射，能使肿瘤细胞全部失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果。
而且由于其低能量及射程仅1.7cm，周围邻近的正常组织接受的照射剂量仅为肿瘤照射剂量的50%以下，且粒子释放射线缓慢，正常组织所受剂量只能造成亚致死性损伤或潜在致死性损伤，可在短时间内进行修复。
故125I粒子在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对周围正常组织无明显损伤，从而提高了放射治疗疗效。
临床实践中也发现，常规剂量125I粒子治疗肿瘤不影响外周血白细胞[36,37]。
3. 放射性粒子的治疗剂量放射剂量的确定是CT引导下组织间置入125I粒子治疗肺癌的一个重要环节。
对于肺部的实体肿瘤，一般根据TPS计算治疗剂量。
TPS为组织间放射性粒子植入治疗提供了重要的参考依据，能够比较准确地确定放射范围、辐射剂量、不同参考点的剂量监测，直观地显示肿瘤局部与正常组织射线剂量的分配比，还可进行术后验证评估，同时也为该项治疗的规范化操作及临床资料总结分析奠定了基础。
将患者近期的CT或MR图像输入TPS系统，根据肿瘤的体积及所用单颗粒子的活度（一般为0.7～0.9mCi）可计算出治疗该肿瘤的总放射剂量及所需粒子数量，并可在系统中模拟显示每颗粒子在瘤体内的空间分布，作为粒子植入术中的参照依据[38-42]。
如无TPS系统，也可以应用Halaris的125I粒子组织内放疗经验公式：mCi=Da×5，mCi为需用粒子的总活度（mCi），Da为肿瘤组织长、宽、高的平均值（即长+宽+高除以3），单位为厘米（cm）。