的全球销售额超过了7亿美元。 肝素可作用于凝血级联反应中
的多个因子，主要用于血栓形成的 短期预防。肝素是注射剂，所以仅 适用于住院的患者或者VTE的短期 预防（治疗不宜超过2周）。普通 肝素的缺点在于需要对患者进行监 测以调整治疗的剂量，而且可能 会发生肝素诱导性血小板减少症 （HIT），发生率为3%。HIT可导致
数据来源：IMS Health， EvaluatePharma和Datamonitor
（资料来源N a t R e v D r u g Discov，2009，8:353.编译 梁伟）
Journal of China Prescription Drug 2009.6 No.87 87
Unfractionated heparins Low molecular weight heparins
Thrombin
Bivalirudin Dabigatran Lepirudin Argatroban
Fibrin
在正常情况下，凝血蛋白在血液中以无活性的形式存在。当血管受损，则会启 动凝血的级联反应，从而最终导致血栓形成。不管是外源性（组织因子，凝血酶因 子VIIa）还是内源性（凝血酶因子XIIa, XIa, IXa和VIIIa）凝血途径，凝血的级联 反应都是逐步激活各种凝血蛋白而一步一步反应发生的。两条途径最终都会激活凝 血因子Xa。绿框中是抗凝药物。获批的药物用黑体表示。
图2.全球抗凝药市场
2008 325 325 510
300
265
US$ 6.2 billion
4,500
2014 650
2,900
2,850 US$ 9.1 billion
150 100 2,400
LMWH DTI
Heparin
Warfarin
Factor Xa inhibitors Other
置换术后VTE的预防。Ⅲ期临床试 验结果证明，与依诺肝素相比， rivaroxaban能够降低深部静脉栓 塞、肺栓塞的发生率以及全因死亡 率（9.6% vs. 18.9%），而且并未增 加出血风险。美国FDA正在处理这 项新药上市申请（NDA）。关于房 颤患者卒中预防的Ⅲ期试验也在进 行中。
第一三共制药公司采取的战略 有所不同，其开发的edoxaban从一 开始就瞄准了最大的市场领域—— 房颤的卒中预防，并于2008年底启 动了Ⅲ期研究的预备试验。而且， 该公司也计划在后期开发该药的VTE 和急性冠脉综合征等指征。
市场前景
抗凝药市场预计将从2008年的 60亿美元左右增加至2014年的90亿 美元（图2）。市场扩容的原因包 括人口的老龄化以及心血管疾病发 病率的增加，但主要是由于新药的 上市，这将大大改善现在的治疗状 况。口服抗凝药将会对房颤相关的 卒中预防市场带来最显著的影响， 华法林可能会随着新药的上市逐渐 被市场淘汰（图2）。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
凝血酶因子Xa抑制剂
凝血酶因子Xa是血栓形成过程 中一个重要的凝血因子（图1）。 处于研发末期的口服凝血酶因子Xa 抑制剂有以下几个：rivaroxaban （Xarelto，拜耳/强生）, apixaban （百时美施贵宝/辉瑞）和edoxaban （第一三共制药公司）。
市场预测
Rivaroxaban于去年获得欧盟 和加拿大的上市批准，用于关节
血栓形成，增加死亡率。而用低 分子肝素（LMWHs）治疗，HIT的 发生率则会显著降低。最常用的 LMWH是依诺肝素（enoxaparin， Lovenox，赛诺菲-安万特），该药 是用于VTE预防的主要药物，同时 也用于急性冠脉综合征患者，在抗 凝药市场上独领风骚，2008年的全 球销售额大约是40亿美元。但今后 5年，由于仿制药的竞争以及新型
直接凝血酶抑制剂
凝血酶因子Ⅱa，催化生成纤维 蛋白（图1），也参与其它凝血相关的 反应，是一个非常好的治疗靶点。
目前 市场上的胃肠外直接 凝 血 酶 抑 制 剂（ D T I s）主 要 用 于 接 受 经 皮 冠 脉介入（P C I）治疗的患 者，以及有 H I T 或 有 H I T风 险 的患 者。在 美国，P C I中最 常用的是比伐 卢定（bivalirudin，A ngio m a x， M e d ici n e s 公司）。接 受 P C I的患者 给予比伐卢定可以改善患者的结 局，所以很快得到普及。与接受肝素 和一种血小板Ⅱb和Ⅲa抑制剂联合 治 疗 的患 者 相比，比伐 卢定治 疗 的 患者严重出血的发生率降低了59%， 1年 死亡率 降 低了47 % 。比伐 卢定 将 会 在 2 010 年专 利 到 期，除非延 长 专 利 保 护 期 的申请 获 批，否则 之 后其 市场份额也会受到仿制药的影响。
图1.部分抗凝药物在凝血级联反应中的靶点
Factor Xlla
Factor Xla
Factor Vlla Tissue factor
Warfarin
Factor lXa Factor Vllla
Factor Xa Factor Va
Rivaroxaban Fondaparinux Aprixiban Edoxaban Otamixaban Betrixaban
使用比例 55%
21%
13% 11%
DTI——dabigatran（Pradaxa，勃 林格殷格翰）获得欧盟以及加拿大 的上市批准，用于关节置换术后VTE 的预防，在美国预计将于2009年获 批。不过，dabigatran最大的市场 可能是房颤患者卒中的预防。有关 房颤的Ⅲ期临床研究预计2009年完 成。由于dabigatran的研发速度遥 遥领先，所以未来将会在抗凝药领 域占据重要的一席之地，不仅会迅 即成为该领域的一个重磅炸弹，也 意味着华法林时代将会结束。
86 中国处方药 2009.6 No.87
口服抗凝药的不断开发，依诺肝素 的市场份额将会下降。
由于市场需求巨大，而且市场 上现有的抗凝药物也存在一些缺 陷，所以未来开发的新药要至少具 有与现有药物一样的疗效，但安全 性要更好（特别是出血风险要减 低），而且要更方便使用（口服， 特别是对于慢性患者）。
Apixaban用于整形外科手术后 VTE预防的NDA也预计将于2009年获 批。虽然比较apixaban和依诺肝 素的非劣性Ⅲ期ADVANCE-1临床研 究没有达到主要观察终点，但是 apixaban的研发并没有因此受挫， 开发商继续开展了ADVANCE-2和 ADVANCE-3试验。除了VTE预防，有 关apixaban用于房颤患者卒中预防 的Ⅲ期试验，以及用于急性冠脉综 合征的Ⅱ期试验也在进行中。
首 个 被 批 准 的 D T I —— ximelagatran（Exanta，阿斯利 康），由于存在肝毒性，于2006年 被撤出了市场。去年，第二个口服
表1.抗凝药物在各指征中的使用情况 （美国）
指征 心源性动脉栓塞的预防（包括房 颤和有人工心脏瓣膜的患者） 急性冠脉综合征以及PCI患者严 重不良心血管事件的预防 内科患者静脉血栓栓塞的预防 外科手术中静脉血栓栓塞的预防 （包括大关节置换手术以及非关 节手术）
数据
抗凝药市场预计将从2008年的60亿美元左右增加 至2014年的90亿美元。市场扩容的原因包括人口老龄 化以及心血管疾病发病率的增加，但主要是由于新药 的上市，这将大大改善现在的治疗状况。
抗凝药物市场分析及预测
Irena Melnikova1
血栓不仅是造成动脉疾病发病 和死亡一个主要因素，比如心肌梗 死和卒中，也是静脉血栓性疾病 （VTE）的“罪魁祸首”，比如深部 静脉血栓栓塞和肺栓塞。VTE是造 成心血管疾病相关死亡的第三大原 因，仅次于心肌梗死和卒中，也是 肿瘤患者死亡的主要原因之一。
抗血栓药物，包括抗凝剂、抗 血小板药物以及直接溶栓药物，均 可用于血栓形成的预防或急性期的 治疗（见表1）。抗凝药物最常用于 房颤患者的卒中预防（表1）。
现有的抗凝药物
半个多世纪以来，Vit K拮 抗剂和肝素一直主宰着抗凝药市 场。华法林能够抑制几种依赖Vit K的凝血因子的活化（图1）， 是市面上最常用的抗凝药物。直 到现在，华法林仍然是同类药物 中唯一口服的生物利用度好的药 物，也是唯一被批准的可进行长 期抗凝治疗的药物。房颤患者给 予华法林治疗可使卒中的发生率 降低64%。虽然华法林的疗效明 确，但是其有造成致死性出血的 风险，药代动力学不稳定，容易 受药物相互作用的影响，而且也 会受个体遗传因素以及饮食的影 响，所以剂量很难掌握。2008 年，所有Vit K拮抗剂通用名药物