尼莫地平的合成
尼莫地平是德国拜耳公司开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，该药物对于治疗各种原因引起的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和改善脑血管恢复期的血液循环有着很好效果。
因此，在过去的近三十里，关于该药物合成路线的优化提高一直没有停止过。
到目前为止，尼莫地平的合成路线主要有以下几种:
1.拜耳公司的原始合成路线[1]：
1985年，拜耳采用了如下的路线合成了尼莫地平：A. 首先，以异丙醇做溶剂，乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与间硝基苯甲醛(2)在冰醋酸/哌啶的催化下缩合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)。
B. 然后2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)在异丙醇中进行环化反应得到尼莫地平化合物。
2.山东新华制药厂的工艺优化[2]：
在上世纪八十年开始，山东新华制药厂对尼莫地平的合成路线进行了不断的优化。
1988年，他们在化合物A 和化合物B的环化反应中，不使用溶剂(两种化合物直接在熔融状态下)或使用环己烷做溶剂，是反应从体系中迅速
分离，反应时间短，尼莫地平的收率最高达88.56%；缺点是反应温度高，而环己烷对于两种化合物的溶解性很差，几乎也是在熔融状态下反应。
1992年，他们在该步反应中采用乙醇/环己烷为混合溶剂(V乙醇/V环己烷= 1/4)，产率达到89.21%，而杂质含量小于0.2%。
2011年他们对化合物B的合成工艺也进行了优化，反应后先用CaCl2干燥除水，然后蒸馏，其收率达到81.5%，纯度达98.8%。
环化反应中采用异丙醇/环己烷作为反应溶剂，尼莫地平收率为78.8%，杂质含量0.74%。
3.
1994年，Burgurs保护了一条新的合成路线[3]：第一步(a), 乙酰乙酸异丙酯(6)与3-硝基苯甲醛(2)在异丙醇中，以冰醋酸/哌啶为催化剂进行缩合反应，生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7); 第二步(b), 乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与醋酸铵在绝对乙醇中回流生成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8); 第三步(c), 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7)和3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)与铝粉先微波下活化15分钟，或100摄氏度下活化2小时，然后将化合物悬浮与了二氯甲烷中，后将二氯甲烷旋干，100摄氏度下再反应30分钟。
经后处理结晶可得纯尼莫地平，收率71%。
该方法提出用醋酸铵代替氨气方法合成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)，操作相对简单，但第三部环化反应操作复杂，收率较低。
4.固相合成法
1996年，Gordeev等报道了一种固相合成尼莫地平的方法[4]：A.首先Fmoc保护的Rink树脂用10%哌啶的DMF 溶液脱保护，抽滤，洗涤，真空干燥之后，紧接着加入二氯甲烷，乙酰乙酸异丙酯(6)和4A分子筛，室温下搅拌三天，得到化合物10。
B.然后化合物10，乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)，3-硝基苯甲醛(2)和4A分子筛在干燥的吡啶中，
45摄氏度搅拌2小时，得到化合物11。
C.化合物11用95%三氟乙酸的THF溶液或3%三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理，脱去树脂，便得到尼莫地平，收率为78%。
得到的尼莫地平化合物仍需柱分离提纯。
该方法采用固相合成，中间产物分离简单，大大缩短提纯步骤；但固相反应载体树脂价格昂贵，不适合大批量制备。
5.
同样在1996年，Perego等人采用了对甲氧基苯甲酸/二甲胺为催化剂(0.01-0.06当量)[5]，来替代拜耳公司采用的冰醋酸/哌啶催化剂，在第一步缩合反应中，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)的收率有了一定的提高(95%收率)。
值得一提的是，当在第二部环化反应中也采用该催化剂(0.005-0.015当量)，反应只需回流12小时，尼莫地平的收率便可达96%。
该方法采用对甲氧基苯甲酸/二甲胺为催化剂，降低反应温度，从而降低副产物的生成，收率有了明显的提高；但该催化体系不如冰醋酸/哌啶便宜易得。
6.
2005年，中国药科大学徐云根等人报道了一种新的催化体系[6]。
A.在乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1) (过量)与间硝基苯甲醛(2)的缩合反应中，采用乙酸酐/浓硫酸的催化体系，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)的收率为88.3%；B.在2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)的缩合反应中先在乙醇中回流一小时，然后加入浓盐酸作为催化剂，回流0.5小时，尼莫地平的收率为90.8%。
该方法第一步采用乙酸酐/浓硫酸的催化体系以及第二步的浓盐酸催化体系，大大缩短了反应时间；但采用强酸对设备腐蚀大。
7.
2009年，武汉中孚生物科技有限公司以化合物12为起始原料，在阳离子交换树脂的催化下，实现了与乙二醇单甲醚(13)的酸酯缩合反应，得到尼莫地平，收率为87%，纯度达99.0%，杂质含量0.6%。
但该专利采用阳离子交换树脂做催化剂，操作简单，催化剂可再生；但起未提及化合物12的合成方法[7]。
8.
2010年天津市中央药业有限公司对尼莫地平合成路线中的第二步环化反应进行了研究，发现才用环状溶剂作为环化缩合实际，可以有效地控制终产品尼莫地平的杂质含量[8]。
采用该方法后，终产品的杂志含量可以控制在较低水平，但收率也有所降低。
9.
2012年，balaev等报道了其尼莫地平的工艺改进路线[9]：a) 首先用乙酰乙酸异丙酯(6)与氨气在异丙醇中，2-5摄氏度反应8小时，简单的蒸馏后，残留物(4)直接用于下一步反应; b) 等当量的乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与3-硝基苯甲醛溶于甲苯中，通氯化氢气体使体系饱和，该体系在0-4摄氏度下反应24小时生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)。
在简单的洗涤，蒸馏，甲苯洗涤，干燥之后直接用于下一步反应；c) 化合物(3) (1.2当量)与3-硝基苯甲醛(1当量)在异丙醇中回流2小时，然后加入浓盐酸继续回流30分钟。
简单的结晶洗涤之后尼莫地平的收率达到91%，纯度达99.18%。
该方法中间体纯化简单，其产品收率高，纯度好，但反应过程对温度控制要求严格。
10.
2013年，MacDonald等提出了另外的合成工艺[10]：首先，将乙酰乙酸甲氧基乙基酯(1)和羟胺溶液混合得到3-氨基正丁酸甲氧基以及酯(14)；然后在正丁酸/哌啶的催化下，乙酰乙酸异丙酯和3-硝基苯甲醛反应缩合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7)；最后，化合物(7)和化合物(14)在正丁酸/哌啶的催化下环化生成终产物尼莫地平。
但是专利中没有给出具体的反应实例，也没有化合物收率和纯度的数据。
Reference
1.Bayer. BE 900511 A1 19850306.
2.a) Xiao, Wen-Kai. CN 1037146 A 19891115. b) Le, Wei-Pei; Gao, Guo-Feng. CN 1063684 A 19920819. c) Le, Wei-Pei;
Gao, Guo-Feng. CN 1037178 C 19980128. d) Wang, Bing; Zhang, Bo; Shen, Ping; Wang, Long-Chuang. CN 102174012 A 10110907.
3.Burgos Garcia, Carolina; Izquierdo Ceinos, Maria Luisa; Garcia Navio, Jose Luis; Vaquero Lopez, Juan Jose; Alvarez-Builla
Gomez, Julio; Novella Robisco, Jose Luis; Calatayud Arinero, Jose; Montoro Jimenez, Antonio F. ES 2055653 A1 19940816.
4.a) Gordeev, Mikhail F.; Patel, Dinesh V.; Gordon, Eric M. Journal of Organic Chemistry (1996), 61(3), 924-8. b) Gordeev,
Mikhail F.; Patel, Dinesh V. WO 9633972 A1 19961031.
5.Perego, Bruno; Manghisi, Elso. WO 9629310 A1 1996092
6.
6.Xu, Yungen; Hua, Weiyi. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi (2005), 36(1), 8-9.
7.Lin, Xuxing; Wu, Yunfei; Yang, Zhendong. CN 101508672 A 20090819.
8.Liu, Hui; Xu, Zhenyan; Zhang, Sha. CN 101851192 A 20101006.
9.Balaev, A. N.; Osipov, V. N.; Fedorov, V. E. Pharmaceutical Chemistry Journal (2012), 46(5), 285-287.
10.a) MacDonald, R. Loch; Davis, Cara R.; Burton, Kevin; Winchester, Gary; Stella, Angela R. WO 2013169979 A2 20131114.
b MacDonald, R. Loch; Davis, Cara R.; Burton, Kevin; Winchester, Gary; Stella, Angela R. US 20130302431 A1
20131114.。