第三讲 原料药质量控制及稳 定性资料要求解读
药品审评中心
目录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
提升质控水平。 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 ——ICH Q6A
3.2.S.4.5
问题讨论2、标准限度确定的相关考虑
基于对药品安全性和有效性的考虑 药典标准 相关研究资料，与原研产品的质量对比 用于毒理和临床研究用样品的试验数据 加速试验和长期试验的稳定性研究结果 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围
问题与讨论 1、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控制
3.2.S.4.5
3.2.S.4.5
问题讨论1、质控项目选择的相关考虑
参考标准要素，设置常规研究项目。 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质
控项目。 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断
11.药品标准及起草说明，并提供 标准品或者对照品。
12.样品检验报告书
3.2.S.4.1质量标准
基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架 期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。
检查项目 性状 鉴别 有关物质 晶型 残留溶剂 …… 含量
方法（编号）
放行标准限度 货架期标准限度
解读与分析
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
解读与分析
目的：依据、方法重现性、工艺波动性…
实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提 供各个批次检测结果的数据汇总。
检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。
样品应能够代表上市产品的质量。
3.2.S.4.5质量标准制定依据
具有法定约束力。 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和
光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确 立药品的有效期以及贮藏条件。
前言
质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质
质量标准-药物研发中的“质量显示器” 设计控制-通盘思考、筛选优化、放大验证、确定
目标-药品及工艺 过程控制-科学可行的制备工艺(GMP、SOP)
自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的 项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已 在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂 质已在本品质量标准中进行了控制。
关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。
基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式
解读与分析
3.2.S.4.2
CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键 控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分 析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管 理体系的重要文件。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
3.2.S.4.3分析方法的验证
基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录… 结果呈现：方法、数据、表格、图谱…
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
验证结果解读与分析Fra bibliotek3.2.S.4.3
3.2.S.4.1
放行标准与货架期标准
CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式
原料厂与制剂厂标准——同一原料药可根据各制剂的不同 特点，设置不同的针对性质控项目
注射剂、口服、外用…… 晶型、粒度……
SFDA审定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电 子提交
3.2.S.4.2分析方法
基本要求 解读与分析 问题与讨论
基本结构
CTD格式
3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
3.2.S.5对照品
附件2格式
10.质量研究工作的试验资料及文 献资料。
标准化规范了检验操作——可靠检测结果的保障
质量标准的SOP——试验操作标准化理念的体现
问题讨论
3.2.S.4.2
分析方法选择的相关考虑
常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。
有效的中间体质量控制方法 重点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保
持品质
CTD格式中的质量控制及稳定性研究
原料药质量控制体系
物料/包 材控制
生产过程控 制
终产品 控制
工艺参数
环境控制
过程控 制
不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、系统的药品质量控制体系
中间体控 制和检测
二、质量控制部分
基本要求
标准起草说明
项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定 的依据和合理性。
产品质量信息
逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行 的质量对比研究资料及结果。
解读与分析
3.2.S.4.5
从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品 质量。
验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检 测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行 性。
原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进 行方法验证。
可不验证：现行版Chp凡例和附录收载的常规项 目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、 pH…
资料要求同制剂
3.2.S.4.4批检验报告
基本要求