高血压合并CKD患者 该如何选择联合治疗方案？
祝胜郎 华中科技大学协和深圳医院
高血压：肾脏损伤的关键因素之一
• 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 ➢ >80％的慢性肾病患者同时患有高血压 ➢ 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素
高血压合并CKD的患者该选择何种药物进行血压控制呢？
K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.
肾损害评分
16
14
*与对照组相比 P<0.05
12
10 8
6 4 2
0
*
肾损害评分根据出现血管受损、
严重动脉受损的程度和是否出现
急性肾小管坏死进行评分
CTL
CNEP ALDO ALDO+
非洛地平
评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大 鼠分成3组， CNEP (单侧肾切除，饮用水中加 1% NaCl , n = 9); ALDO (与CNEP组相同，同时持 续静脉滴注0.75 μg/h醛固酮, n = 12)；ALDOF (与ALDO组相同，同时 在饮用水中加入30 mg·kg-1·day-1, 非洛地平，n = 10). 所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较 (CTL 组, n= 10).
2013版ESH指南为 何不再推荐RAS阻滞 剂的联用？
我们该选择何种降压 药联合治疗？
19
2013 ESH/ESC指南推荐ACEI联合CCB
2013版ESC/ESH高血压管理指 南指出，来自ACCOMPLISH研 究结果显示ACE抑制剂-钙拮抗
为何2013版ESC/E剂S联H合高用药血比A压CE管抑制理剂指-利南尿
联合治疗 1424 (4) 1259 (6) 1025 (2)
669
(8)
235
(1)
200
(1)
174
16 McAlister FA, et al. CMAJ 2011. DOI:10.1503
在高血压合并CKD患者中，ACEI与ARB 联合较单药对心血管无额外获益，甚至 可能导致肾功能受损加剧
中国超过80%的CKD患者合并高血压
应用问卷调查和体检等方式对2006年11月至2007年3月复旦大学附属中山医院肾内科门诊的900例慢性 肾脏病(CKD) 患者进行横断面调查， 其中维持性透析患者354例(血透228例，腹透126例。了解CKD患 者高血压的发病和治疗情况。
林静等. 中华肾脏病杂志. 2009;25(11):827-31.
25 Matsubara BB, et al. Braz J Med Biol Res. 2010 ;43(5):506-14.
CCBs与RAAS阻滞剂联合，作用互补
钙拮抗剂
阻断血管平滑肌细 胞上的钙离子通道 ↓细胞内
Ca2+
扩张动脉
RAAS 阻滞剂
ACEI抑制血管紧 张素转换酶
ARB阻断血管紧张 素II-1型受体
↓Ang II
扩张动脉 和静脉
血压
——2010中国高血压防治指南
26 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011,39(7):579-616
虽然2013AHA建议书推崇起始利尿剂
27
但ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降
低高血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%
ONTARGET和TRANSCEND的事后分析
17 Tobe SW, et al. Circulation 2011;123:1098-107
AHA声明：ACEI联合利尿剂是急 性肾功能衰竭的诱因之一
18 Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.
RAAS阻滞剂 ACEI ARB
不良反应
血尿酸升高 血钾增高 血钾增高
血钾增高 血钾增高
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
对 肾 功 能 不 利
11
RAAS阻滞剂和保钾利尿剂是导致高钾血症 的独立危险因素
保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通；高钾血症的定义：血钾≥5.0 mmol/L • 研究对551例在住院期间出现高钾血症的患者进行调查，评估高钾血症发生的相关影响因素
• 一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者
• 主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和 冠脉血运重建的心血管复合终点
Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.
ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病 肾病患者的尿蛋白
2007 ESH/ESC指南RAS阻滞剂单药或联合治疗
2007年ESH/ESC指南建议给 与CKD患者RAS阻滞剂单药 治疗，如患者尿蛋白>1g/d ，可予以两种RAS阻滞剂联 合治疗。
2012KDIGO指南推荐RAS阻滞剂
2013ESH肾脏疾病降压治疗策略
推荐意见
推荐/证据
应考虑收缩压降至<140 mmHg
6 4 2 0
心脏损害评分根据心
*
肌细胞受损、出现血 管受损、严重动脉受
损和血管外周受损的
程度进行评分
CTL CNEP ALDO ALDO+ 非洛地平
CTL CNEP ALDO ALDO+ 非洛地平
评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大 鼠分成3组， CNEP (单侧肾切除，饮用水中加 1% NaCl , n = 9); ALDO (与CNEP组相同，同时持 续静脉滴注0.75 μg/h醛固酮, n = 12)；ALDOF (与ALDO组相同，同时 在饮用水中加入30 mg·kg-1·day-1, 非洛地平，n = 10). 所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较 (CTL 组, n= 10).
年龄：≥65岁 HR:2.36 (95%%: 1.51 -3.71)
主要终点事件：肌酐倍增，进展至 需透析的终末期肾病、全因死亡
主要终点的概率
0.04
0.02

0.00
0
1
2
3
4
5
6
病人数：
随访时间，月
单药治疗 23376 (33) 23324 (47) 23198 (53) 23038 (47) 22752 (74) 21597 (74) 20386
ACEI与ARB联合较单药增加老年 高血压患者肾脏不良预后的风险
一项以人群为基础的纵向分析，入组了32 312例老年高血压患者，随机接受ACEI、ARB或两药联合治疗 评估临床中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合治疗的安全性
0.10 0.08 0.06
单药治疗(n=23,376) 联合治疗(n=1,424)
CCBs显著增加尿醛固酮排泄
研究入选了10例高血压患者，给予非洛地平10mg bid治疗8周，评估血压、24小时尿醛固 酮、去甲肾上腺素、肾上腺素等的变化。
22 Katzman, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.
CCBs显著增加尿钠排泄量
ACEI与ARB联合对醛固酮无叠加效应
ACEI和ARB对RAAS的影响
血管紧张素Ⅱ 非ACE依赖的 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅳ 血管紧张素(17)
醛固酮
ACEI ↓
存在
↓ ↓ ↑
↓
ARB ↑
阻断
↑ ↑ ↑
↓
ACEI+ARB ↓或↔ 阻断
↓或↔ ↓或↔ ↑+↑
无叠加效应
15
Ferrario CM. Life Sci. 2010; 86(9-10): 289–99.
血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧 张素II
血钾
醛固酮
醛固酮
醛固酮逃逸：RAAS阻滞剂可导致血浆醛固酮急性下降，但之后醛固酮水平逐渐再 次上升，恢复到基线水平，在部分患者中甚至高于基线。
Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234
尿钠(mmol/24h) 体重变化(kg) 血压(mmHg)
剂联合用药能更有效的预防血
会推荐ACEI+CCB清的肌联酐翻合倍治和E疗SRD方。案呢？
同时，指南不建议两种RAS阻 滞剂的联合应用。
DHP-CCBs具有阻断醛固酮诱导的盐皮质激 素受体活化的作用
一项报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用， 可以阻断醛固酮受体活化
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48
1600 1300
*联合组与两单药组相比： P<0.05
尿蛋白 (mg/d)
1000
CCBs(n=11)
700
400
基线
3
6
ACEI(n=12)
联合组(n=14)
**
9
12
时间(月)
• 一项随机、开放、平行组研究，纳入了37例伴糖尿病肾病的高血压患者，随机分别给予维拉帕 米 180mg/d、群哚普利2mg/d或两药联合治疗，调整剂量以在8周内达到血压目标(<140/90 mmHg)，评估三种治疗方案对高血压伴糖尿病肾病患者血压和蛋白尿的影响
RAAS阻滞剂治疗不能预防体重增 加和增加尿钠的排泄
10 Schrier RW, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1132-0.