维化加重而增高。本课题组Ｌｉ 等［７］报道前Ｓ 基因缺失变异在 抗病毒治疗后，血清ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到，血清中ＨＢＶ 与 ＲＮＡ
４６９ 例慢性ＨＢＶ 感染者中检出率为１２． ６％ ，其中３５２ 例ＣＨＢ
、肝内 ＨＢｓＡｇ
ＨＢＶ
ＲＮＡ
呈正相关，与肝内ｃｃｃＤＮＡ
无关，可反映
组中检出９． ７％ ，１１９ 例失代偿期肝硬化组中检出２１． ４％ ，差异 肝内病毒转录活性。另外，血清中ＨＢＶ ＲＮＡ 可反映肝脏病理
关键词：乙型肝炎病毒； 肝硬化； 基因； 基因型
中图分类号： ； 文献标志码： 文章编号： （ ） Ｒ５１２． ６２ Ｒ５７５． ２
Ａ
１００１ － ５２５６ ２０１９ ０８ － １８３４ － ０４
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
维化（Ｆ ＞ １）的独立危险因素。Ａ１７６２Ｔ／ Ｇ１７６４Ａ 累积变异率＞ 为２． ２ ｋｂ，可以编码由１１１ 个氨基酸组成的ＨＢＶ 剪接特异性蛋
４５％ 的患者比＜ ４５％ 的患者发生肝硬化的风险明显增高［１４］。
白（ ， ） 。已有研究 认为， ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｐｌｉｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＨＢＳＰ ［２２］
， ， ， （ ， ， ） ＣＨＡＮＧ Ｘｉｕｊｕａｎ ＬＩ Ｙｉｎｙｉｎ ＹＡＮＧ Ｂｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｉｎｅｓｅ ＰＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００８５３ Ｃｈｉｎａ
： （ ） ， ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ＨＢＶ ｃａｕｓｅｓ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｓｔ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍａｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ
ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ － ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＶ
， ， ， ， ， ， ｇｅｎｏｔｙｐｅ ＨＢＶ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｂａｓｉｃ ｃｏｒｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ／ ｐｒｅ － Ｃ ｒｅｇｉｏｎ ｐｒｅ － Ｓ ｒｅｇｉｏｎ ａｎｄ Ｘ ｒｅｇｉｏｎ ＨＢＶ ｇｅｎｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ＨＢＶ ＲＮＡ ， ＨＢｃＡｇ ａｎｄ ＨＢｓＡｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｉｔ ｉｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＨＢＶ ａｒｅ 或Ｔ 淋巴细胞表位，当缺失时可能与宿主 １９９６ 年，德国学者在慢性ＨＢＶ 感染者血清中发现了ＨＢＶ
免疫逃逸有关［１８］。转基因动物实验［７］表明ｐｒｅＳ２ 变异蛋白可 ＲＮＡ。研究［２４］发现血清中的ＨＢＶ ＲＮＡ 是未经逆转录的前基
引起内质网功能衰退，过氧化物酶体增加，胞浆细胞器减少，最
基因编码区，分别编码ｐｒｅＳ１、ｐｒｅＳ２ 及 。 ＨＢｓＡｇ ＨＢｓＡｇ 为小分 及肝纤维化发生。以上研究表明ｄＨＢＶ 及ＨＢＳＰ 在肝纤维化进
子蛋白，ｐｒｅＳ２ 和ＨＢｓＡｇ 合称为中分子蛋白，ｐｒｅＳ１、ｐｒｅＳ２ 和 展中发挥重要作用，但是其临床意义仍需要进一步研究。
ＨＢｓＡｇ合称为大分子蛋白。前Ｓ 蛋白具有很强的免疫原性。 ４ ＨＢＶ ＲＮＡ 与肝纤维化
有统计学意义。在ＣＨＢ 组中Ｆ０ ～ Ｆ１ 组变异者５ 例（４． ２％ ）、 变化。其与肝脏病理炎症分级和纤维化分期呈正相关（Ｐ ＜
Ｆ２ ～ Ｆ４ 组变异者２５ 例（１２． ４％ ），差异有统计学意义；前Ｓ２ 起 ０ ００１），其预测肝脏炎症和纤维化的受试者工作特征曲线下面
始密码子变异结果：变异者共５５ 例（１１． ７％ ），其中ＣＨＢ 组３０ 积分别为０． 、 ８８ ０． ８５，灵敏度和特异度分别为７７％ 、８８％ ，７３％ 、
肝硬化和肝癌，全球年约有２． ４ 亿人感染慢性ＨＢＶ，在未经过 变异的后果是病毒复制能力增强，Ｃ 基因型ＢＣＰ 变异率高，容
抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者中，１５％ ～ ４０％ 的患者 易导致肝细胞损伤，从而激发起一系列肝纤维化的启动。Ｂ 型
进展为肝纤维化、肝硬化，这是导致肝衰竭和肝癌的主要原 和Ｃ 型的患者病毒载量高于Ａ 型和Ｄ 型，因此，Ｃ 型比其他基
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２国 常纤９０／１家 秀维ｊ９． ｉ十 娟化ｓ－ｓ０ｎ（三及３．１１五肝９－０８０１０重癌１９－；大的－修）５专临，２回女５项床６日，．（研主２期２０究０１治：１９２７。．０医Ｚ０１Ｘ８９师１．－００，２４０主０１４５要－５００从６９）。事病毒性肝炎、肝 通信作者：杨永平，电子信箱：ｙｏｎｇｐｉｎｇｙａｎｇ＠ ｈｏｔｍａｉｌ． 。 ｃｏｍ
力和宿主对ＨＢｃＡｇ 的免疫攻击，引起持续的慢性炎症。文 生。其中，４８９ ～２４４７ ｎｔ ＨＢＶ 基因组ＲＮＡ 剪接变异体，即缺陷
献 报道 ［１３］
Ａ１７６２
Ｔ
／
Ｇ１７６４Ａ
与肝纤维化分期相关，是预测肝纤
性 （ ＨＢＶ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ
， ）占 ｖｉｒｕｓ ｄＨＢＶ ８０％ 以上，其长度
常秀娟，等． ＨＢＶ 生物学特性与肝纤维化进展的关系
１８３５
抗原，与ＨＢｃＡｇ 拥有共同的ＨＢＶ 特异性细胞毒性Ｔ 淋巴细胞 ３ ＨＢＶ 基因剪接体与肝纤维化
（ＣＴＬ）攻击表位，ＨＢｅＡｇ 在一定程度上缓解了ＣＴＬ 对ＨＢｃＡｇ ＨＢＶ 基因组剪接变异体是一大类特殊类型的ＨＢＶ 基因变
的攻击作用［１２］。而发生在ＢＣＰ／ ＰＣ 区的变异可增强病毒复制 异体，由ＨＢＶ 前基因组ＲＮＡ 在特定位点发生剪接并逆转录产
摘要：ＨＢＶ 通过激发宿主免疫反应，引起肝损伤，导致肝纤维化、肝硬化、肝癌。 肝纤维化进展是肝脏疾病相关死亡的关键过
程，归纳了 ＨＢＶ 基因型、ＨＢＶ 基因（ 包括基本核心启动子区 ／ 前 Ｃ 区、前 Ｓ 区、Ｘ 区） 变异、ＨＢＶ 基因剪接体、ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢｃＡｇ、
ＨＢｓＡｇ与肝纤维化进展的相关性研究。 认为上述 ＨＢＶ 生物学特性和肝纤维化进展密切相关。
ＢＣＰ Ａ１７６２Ｔ ／ Ｇ１７６４Ａ
ＢＣＰ
录调控ＨＢｅＡｇ 表达，而ＰＣ 区编码ＨＢｅＡｇ，它是一种免疫耐受抗
Ａ１７６２Ｔ／ Ｇ１７６４Ａ 变异与肝纤维化进展相关［５］。Ｂ 型常见变异 原，发生在ＢＣＰ／ ＰＣ 区的变异可下调或终止ＨＢｅＡｇ 的表达，并且
可逃避宿主免疫应答或增强病毒复制力［１０］。文献［１１］报道ＢＣＰ ／
肝硬化和肝癌。Ｃ 型患者肝硬化和肝癌的发生率均比Ｂ 型患 区是由前Ｃ 基因和Ｃ 基因组成，其主要编码ＨＢｅＡｇ 和 。 ＨＢｃＡｇ
者高［４］。这种差异可能与Ｃ 型的变异位点有关，Ｃ 型常见变异 ＨＢＶ 基因组最常见变异位点是ＢＣＰ 区和ＰＣ 区变异。ＢＣＰ 区转
位点： 变异、 变异，其中 ＮＲＥ Ｇ１６１３Ａ
ＰＣ 区变异可能与肝纤维化、急性重型肝炎的发生相关。 ＢＣＰ 最常见的变异位点Ａ１７６２Ｔ／ Ｇ１７６４Ａ 下调ＨＢｅＡｇ 的转
录，减少其表达，但可提高病毒复制力。ＰＣ 区最常见变异位点 Ｇ１８９６Ａ 可使原本编码色氨酸的ＴＧＧ 密码子变异为终止密码子 ＴＡＧ，提前终止ＨＢｅＡｇ 的表达。ＨＢｅＡｇ 被认为是一种免疫耐受
因组 （ ＲＮＡ ｐｒｅｇｅｎｏｍｉｃ
， ），这些 ＲＮＡ ｐｇＲＮＡ
ｐｇＲＮＡ
和松弛环状
终导致肝脏炎症、纤维化、肝癌。ｐｒｅＳ 变异常见类型有ｐｒｅＳ 缺 ＤＮＡ 一样，在成熟病毒颗粒的核衣壳内，称之为“ＨＢＶ ＲＮＡ 病
失变异、起始密码子变异、点突变。ｐｒｅＳ 缺失变异率随着肝纤 毒样颗粒”。Ｗａｎｇ 等［２５］研究纳入４７ 例ＣＨＢ 患者，经恩替卡韦
ａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｇｅｎｅｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅ
ＨＢＶ 通过激发宿主免疫反应，引起肝损伤，导致肝纤维化、 位点：ＰＣ Ｇ１８９６Ａ 变异、ＮＲＥ Ｇ１６１３Ａ 变异。文献［６］报道，ＢＣＰ
化分期有关，因此，ＰＣ 区的这种双变异可能作为预测肝病进展 的指标［１７］。
Ｆ２ 期［２２］。最新研究［２３］报道与以上研究结果相反，在ＣＣｌ４ 诱导 的小鼠肝纤维化模型中，ＨＢＳＰ 可通过减少趋化因子２ 的分泌，
２． ２ 前Ｓ 区变异与肝纤维化 Ｓ 区分为前Ｓ１、前Ｓ２ 及Ｓ ３ 个 从而减少肝组织中单核巨噬细胞的浸润，从而减轻肝细胞损伤
１８３４
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ８ ２０１９ ８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０１９
ＨＢＶ 生物学特性与肝纤维化进展的关系
常秀娟１，２，李因茵２，杨 斌２，曾 珍２，黄加干２，杨永平１，２
（１ 解放军医学院，北京１００８５３；２ 解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心，北京１０００３９）
因［１］，肝纤维化是ＨＢＶ 导致肝硬化和肝癌的重要环节。因 因型更容易发生严重肝损伤［６］。Ｌｉ 等［７］发现基因型是慢性肝
ＨＢＶ 基因可以整合到人类肝细胞核内，近年来认为ＨＢＶ 生物 炎重度肝纤维化（Ｆ２ ～ Ｆ４）的独立预测因素。进一步的结论仍
学特性影响肝纤维化的进展［２］。现就ＨＢＶ 生物学特性与肝纤 需要大样本多中心的临床研究。