O R1 R2
∗
base R3
R1 R2
OH R3
一般都经过双键中间体
• 构型翻转
充分利用底物或手性试剂的立体结构特点和化 学反应特性进行设计和实现。 例：甲砜霉素非目标异构体的构型翻转p104.
以上是比较选择手性化合物的制备方法时 应重点考虑的因素，由于不同制备方法 都各有优缺点，所以应综合评价其可行 性和经济性。
• 3.3 对映体有不同性质的活性， 可开发成不同用途的药物
H3C H O N(CH3)2 O CH3 H CH3 N(CH3)2 O O CH3
右丙氧芬：镇痛
左丙氧芬：镇咳
• 3.4对映体具有相反的药理活性
利尿药：依托唑啉
H N O S N O CH3 OC2H5 H N O S N O CH3 OC2H5
[α]测定值 [α]绝对值
×100%
• Re和Si 关于面选择性的立体化学描述，三个取 代基的优先顺序为a>b>c，则向着观 察者以顺时针取向的面称为Re ，以逆 时针取向的面称为Si。
c b
Re Si
c b
a
a
• 顺式/反式（syn/anti）
syn/anti 用于描述两个取代基对于环上某 平面的相对构型的前缀。syn指同侧， anti指异侧。有时也用syn/anti直链化合 物中相邻取代基在同侧或异侧。
第四章 手性药物的制备技术
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 外消旋体拆分 利用前手性原料制备手性药物 利用手性源制备手性药物
第一节 概述
• 1961年10月，在原西德发现 数千名新生儿畸形。 “海豹肢 畸形”(或“海豹儿”)。 • “海豹儿”相继在英国、澳大利 亚、加拿大、日本，以及巴西 等国出现。 • 从1962年5月～1963年3月， 仅西德就有5 500名“海豹儿” 出生，英国8 000多例，日本 也有300多人。
B X A C syn anti Y A B A BA和B：syn B和C：anti
• 赤式/苏式（erythro/threo form）
赤式和苏式：用来表述相邻立体中心的相对构 型。赤式异构体指在Fischer投影式中相同 的或相似的取代基在垂直链的同侧；苏式异 构体则位于异侧。
A A' A A'
O H N OHH CH3
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
手，相互对称但不能重叠，呈现实物和镜像的关 系，是自然界中生物系统的基本特征。
与手性有关的术语
• D/L和d/l D或L，分子的绝对构型，与参照D-或L甘油醛的绝对构型并通过化学实验来 指定，常用于氨基酸和碳水化合物， 但最好用R和S来表示； d或l，dextro / levo, 右旋或左旋，与 该化合物的绝对构型无直接的联系。
(Unit: 100 million $)
2000 350 452 614 706 812 934 1180
Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79
1330
1718
手性的定义及相关的一些规则及公式
手性
镜平面 对映体 A
对映体 B
手性：某化合物或某物质像人的左手和右
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性药物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性
• 一个对映体具有治疗作用，另一个仅有副作用或 毒性 • 对映体活性不同，但作用互补 • 对映体有不同性质的活性，可开发成不同用途的 药物 • 对映体具有相反的药理活性
•第一节 概述 •第二节 外消旋体拆分 •第三节 利用前手性原料制备手性药物 •第四节 利用手性源制备手性药物
第二节 外消旋体拆分
• 一、结晶法拆分外消旋混合物 • 二、结晶法拆分非对映异构体 • 三、对映异构体的动力学拆分 • 四、色谱分离与拆分新技术
传统方法 价廉、成熟
一、结晶法拆分外消旋混合物
两个不同构型对映 体分子之间的亲和力 大于同种构型对映体 分子之间的亲和力— —形成外消旋化合 物，约占外消旋体的 90％。
外消旋固体溶液
在某些情况下，当一个外消旋体的相 同构型的分子之间和相反构型分子之间的 亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成 的固体，其分子的排列是混乱的。于是得 到的是外消旋固体溶液。 外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的 性质都是相同的。
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
3. 近年来，我国SFDA也对手性药物的研究
• • 开发作出了相应的规定。 目前正在开发的新药中超过一半的为单一 的立体异构体。 全球手性药物的年销售额增长率超过 20%。
全世界手性化合物需求逐年上升
2100 1800 1500 1200 900 600 300 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2005 2008
COOH
OH
H2 HO N
H
OH CH3 OH L—丙氨酸 CH2OH
a-D-(+)-吡喃葡萄糖 -D-(+)吡喃葡萄糖 CH2OH HO H O OH OH H OH a-D-(+)-呋喃葡萄糖 H
R-S命名规则
1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子 或 原子团（a，b，c，d）确定一个次序，如 a>b>c>d。 2）将次序最小的基团（d）指向离开我们的方向 （对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基 团a到b到c，如果是顺时针方向排列，则为R型 （右），反之S型（左）。
外消旋化合物和外消 旋混合物的区别： 1.熔点曲线； 外消旋化合物 2.溶解度曲线； 熔 3.外消旋化合物是两 点 种对映异构体以等量 的形式共存于晶格 中，其红外光谱，X S R 射线衍射谱及差热分 析谱与纯对映异构体 溶 解 有较大差别。而外消 度 旋混合物的晶格中只 含一种构型的分子， R S 以上各谱图与纯对映 异构体无显著差别。
出了具体的要求。手性合成及手性药物研发的重要 性和实用性已日益被人们所重视。
多巴脱羧酶的立体选择性
HO HO
H2N
HO
H COOH
多巴脱羧酶
多巴胺受体
HO Dopamine NH2
L-Dopa
×
HO HO D-Dopa H2N H
生物效应： 抗帕金森氏病
COOH
D-Dopa不能被多巴脱羧酶代谢，在人体内蓄 积还可引起粒细胞减少等副反应。
二、手性药物的制备技术
直接结晶法 结晶法拆分 非对映体结晶法 普通化学合成 前手性化合物 动力学拆分 色谱分离
化学控制
手性化合物
不对称合成
手性源合成 天然提取物
生物控制
控制酶代谢
发酵工程 酶工程
三、影响手性药物生产成本的主要因素 （可行性及经济性分析）
1. 2. 3. 4.
水 解 速 度 更 快 卤 代 烃 的
• 药物的药理作用是通过与生物体内的大分子之间严 格的手性识别和匹配而实现的 • 手性药物在体内的吸收、转运、分布、代谢、排泄 以及与受体、酶和离子通道等靶点的作用呈现出立 体选择性 • 手性药物的各单一对映体会显示出不同的药理、毒 理学特征及不同的动力学表现。 • 鉴于此，有关药物管理部门也对手性药物的申报提
• 外消旋，内消旋和外消旋化
外消旋：以外消旋体或两个对映体的等量混合 物存在的状态，以（±）表示。 内消旋化合物：分子内有两个或多个手性中心 但又有对称面，因而不能以对映体存在的化 合物。如：内消旋的酒石酸。 外消旋化：一种对映体转化为两个对映体的等 量混合物。如果转化成两个不等量的对映 体，则称为部分消旋化。
A A'
A A'
赤式
苏式
氯霉素
合霉素
一、手性药物与生物活性
（一）手性与手性药物
• 自然界中手性化合物的两个对映异构体的存在量是 不同的，如构成蛋白质的氨基酸都是L-氨基酸，而 构成多糖和核糖的单糖都是D-单糖。这种现象称为 手性优择。 • 手性优择使得作为生命活动重要基础物质的生物大 分子或其组成单元如核酸、蛋白质、酶等以及分子 机器如受体、离子通道等具有不对称的性质，这也 使得酶只催化特定手性的底物的反应，受体只与特 定手性的小分子化合物结合。 • 绝大多数内源性生物活性物质如激素、神经递质、 各种调节因子等均具手性。
起始原料的成本； 拆分试剂、化学或生物催化剂的成本； 化学收率和光学纯度； 反应的总步骤数；
（R，S）—RX + H2O Kinetic resolution （S）—RX + （R）—ROH racemization
R—
（R，S）—RX + H2O
Kinetic resolution racemization