《化学制药工艺学》第一次作业一、名词解释1、工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

2、邻位效应：指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应。

3、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。

4、半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。

5、临时基团：为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。

6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。

8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑?答：(1)工艺路线的简便性，(2)生产成本因素，(3)操作简便性和劳动安全的考虑,(4) 环境保护的考虑，(5) 设备利用率的考虑等。

2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。

研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好? 答：OH(1)MgX H3+O(2)(3) (4)反应（1）发生格氏反应，条件比较苛刻。

反应（3）一步引入3个氯原子，反应温度较高,反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。

反 应（4）金属钠参与反应，成本比较高。

综合来看，反应（2）是最合适的路线，不仅工艺路线短，而且原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低，无氯化反应 的缺点。

4、合成黄连素的工艺路线是什么？有什么特点?答：答:(1)丙酮先烯醇化； (2) 与酚脱水； (3) 再与氯仿加成； (4)三个氯原子水解为羧基。

出/NiHCI催化剂OHC-CHO/HCOOH3 3特点：借鉴巴马汀的全合成方法，是我国自己发展起来的合成路线。

5、怎样理解在碱性条件下苯酚、丙酮、氯仿缩合制备苯氧异丁酸？（反应机理）CH 3C0CH — CH 3C0H=CH6、怎样理解下述反应过程？（反应机理）答:（ 1）1在氢氧化钾水解的同时形成碳负离子；（2 ）继续甲醛发生羟醛缩合（羟甲基反应）弓I 入羟甲基; （3 ）再与二甲胺缩合脱水； （4）在酸性条件下脱羧、成盐。

7、完成下列合成过程:CH 3COCH 3 OHPhOHCCl 3baseCOOHNOj!乂。

I °种同堺反陨过H 的力化I KOM2. 韭--------------------------- *工IK L6%叮叮小文库8、理想的工艺路线有什么特点？答：（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；（2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作;（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；（5）设备条件要求不苛刻；（6）“三废”少且易于治理；（7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准；（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。

9、简述合成药物生产的特点？答：（1）品种多，更新速度快；（2）生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；（3）产品质量要求严格；（4）大多采用间歇式生产方式；（5）原辅料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；（6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成分复杂，严重危害环境。

10、简述兰索拉唑的反应原理和可能的副反应？答：答:NH 2NO 2Br2NO2CH3ONaCuCINO2 NaNO2/HCI H3CON2+C INO2OCH3C2H5OHCH3ONa-—•>CH3OHOCH2CF3H3H2O2Cat.OCH2CF3H4（1） 第一步在碱的存在下发生缩合反应，得到硫醚产物 3,脱除HCI ;（2） 第二步在催化剂的存在下发生氧化反应，生成亚砜产物兰索拉唑 4；（3） 可能的副产物有 4的过度氧化产物如砜、吡啶的氧化物等。

11、克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成主要有几种？工业上选择哪条路线？为 什么？答：（1）邻氯苯甲酸乙酯的Grignard 试剂法工业上选择路线（3）。

因为，路线（1）应用Grignard 试剂，要求严格的无水条件，原辅材 料质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。

路线（2）第一步反应中一步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。

路线（ 得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低；无上述氯化反应的缺点，更适于工 业生产。

第二章药物路线的设计和选择、名词解释1.全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。

由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。

2.半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。

这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。

3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线： 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

Cl— COCICOPh3）原辅材料易ClBrMg,乙醚SOCI 2（3）邻氯苯甲酸的二次氯化二次F-C 反应法CICOOHSOCI 2 PhH, AICI 3ClCI 2, PCI 51PPhH, AICI 3Cl5. 倒推法或逆向合成分析 (retrosynthesis analysis ):从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法， 又称倒推法、逆合成分析法。

6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方 法。

包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应 单元等等。

对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。

7. Sandmeyer 反应： 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：Ar-N/X _ --------------------------- -- Ar-X X = Cl ? Br& Mannich 反应：含有 活泼氢的醛、酮与甲醛及胺 (伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个 活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich 碱。

H + ?——-R f —C-CH-CH 2l>r (CH3)2Minnich 碱9. “一勺绘”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生 产。

若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺绘”或 “一锅煮”。

改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。

10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性, 偶联法合成，这种方法称为分子对称法。

二、填空1. 药物生产工艺路线 ，技术先进性，经济合理性,2. 剖析药物的化学结构，化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4. 前头，后边5. 最后+ HCHO + HN(CH 3)2往往可采用一种主要原料经缩合6. “平顶型”7. C —N、C—S、C —O异丁基苯。

9. 推测合理的排列顺序，着眼于原辅材料、设备条件10. 已有方法，化学结构、化学活性11. 简单分子或已知结构，模拟12. 利用率高、价廉易得13. “一勺绘”或“一锅煮”14. 反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后15. 相转移催化技术三、单项选择题1. B2. C3. A4. C5. D6. A7. A8. B9. B10. C11.A12.B13.A14.C15.B四、简答题1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？答：（1）合成途径简易；（2）原材料易得；（3 ）中间体易分离；（4）反应条件易控制；（5）设备条件不苛求；（6）三废”易治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化；（8 ）收率最佳、成本最低。

2. 药物的结构剖析原则有哪些？答：（1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；(2)研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位；(3)考虑基本骨架的组合方式，形成方法；(4)官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；(5)若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。

3 •药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：(1 )必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。

(2)优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。

(3)写出文献总结和生产研究方案(包括多条技术路线的对比试验)(4)确证其化学结构的数据和图谱(红外、紫外、核磁、质谱等) ；(5)生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；(6)稳定性试验数据；(7)三废”治理的试验资料等等。

4. 药物工艺路线设计的意义是什么？药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

它的意义在于：①有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。

②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。

③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。

因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。

5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、6•工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？7. 工艺路线的改造途径有哪些？选用更好的反应原辅料和工艺条件；修改合成路线，缩短反应步骤；改进操作技术，提高反应收率；新反应、新技术的应用。