[ 24] [ 22] [ 22]
。
2 肿瘤坏死因子 TNF 具有广泛的生物学活性, 其在动脉粥样硬 化、 代谢紊乱和炎症中发挥作用。循环中 TNF 的水 平同再发心肌梗死、 颈动脉内膜厚度、 三酰甘油紊乱、 糖耐量异常 及年龄相关动脉粥样硬化的危险成 正相 [ 4] 关 。 TNF 主要由单核细胞和巨噬细胞产生, 其也 被证实存在于动脉粥样斑块中, 参与了动脉粥样硬化 的形成。 TNF 可以促使极低密度脂蛋白 ( VLDL ) 过 量生成、 降低高密度脂蛋白 ( HDL ) 水平及诱导胰岛素 抵抗, 诱导脂类和糖类代谢 异常
[ 20] [ 18]
可能带来增加肿瘤发生的风险。
。 Lp PLA 2
能水解氧化卵磷脂, 生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂 肪酸, 从而能刺激黏附因子和炎症因子的产生 , 导致单 核细胞由管腔向内膜聚集 , 并参与巨噬细胞的形成 , 引 起动脉粥样硬化的发生与发展, 导致血栓形成和心血 管事件的发生 。有证据表明 , 在动脉粥样硬化斑 块附近的血液中 L p PLA2 水平明显升高 , 而斑块不存 在时, Lp PLA2 水 平明显降低
[ 33 ] [ 29 31 ]
发展。尽管 TNF 可能成为一个治疗靶点 , 并且已经 [ 19] 有研究获得有益的证据 , 但是仍缺乏可靠的实验证 据以及抑制 TNF 3 脂联素 脂联素 ( adiponectin ) 是一种仅由脂肪细胞分泌的 具有生物活性的蛋白质 , 是脂肪组 织特有基因 ap M1 ( ad ip ose m ost abundant gene transcript 1) 表达的产物, 血液循环中有相对较高的浓度, 其在糖类和脂质代谢 的调节过程中发挥重要作用, 同胰岛素抵抗、 炎症、 血 压、 LDL 及三酰甘油成负相关
成中的作用已经引起广泛的兴趣 。在动脉 粥样硬化发展过程中 , 从早期的损害到易损斑块的形 成 , 都有 大量的炎症 因子参与 其中 。 现就炎症因子在动脉粥 样硬化中作用的最近进展做一综述 , 这些进展可能应 用于早期发现 、 预防和治疗动脉粥样硬化 。 关键词 : Abstrac t : 动脉粥样硬化 ; 炎 症 ; 炎性因子 O ve r the past decade , we have com e to apprec iate a pro m inen t ro le fo r infla mm ation in a therosc le rosis and its comp lica tions .
[ 11]
。随着对此类炎症 因子
机理的逐步阐明 , 已确定多种炎症因子可作为动脉粥 样硬化的标志, 以及用于不同阶段的危险性评估、 诊断 指针和新的治疗靶点 , 现谨就择要作一综述。 1 C 反应蛋白 C 反应蛋白 ( C reactive pro tein , CRP ), 是对急性感 染或炎症反应所产生的一种主要的急性反应期蛋白。 由肝脏合成 , 在正常人血清中含量极微, 而急性炎症反 应阶段可迅速增加 1 000 多倍, 白介素 ( IL ) 6 、IL 1 和 肿瘤坏死因子 样硬化的发展 心血管疾病
157
硬化过程中 的作用 , 降低血 清 CRP 水平 及抑制 CRP 的合成和沉积作为减少心血管事件风险的策略正引起 广泛的兴趣。目前的研究表明减轻体重、 合理的膳食、 戒烟都有助于降低血清 CRP 水平, 而他汀类、 贝特类、 烟酸类药物也都显示可以降低 CRP 水平, 除此之外还 有阿司匹林、 氯吡格雷等药物。但是 , 药物治疗仍需要 进一步的研究来阐述和证实
L I Guo hua , L I Jia m in
( Card io logy D epartmen t , Q ianfo shan H o s p ital in Shandong, 文章编号 : 1004 3934( 2010) 02 0156 03 DO I : 10. 3969 / .j issn . 1004 3934. 2010. 02. 002 摘要 : 在过去的几十年 , 我 们逐渐认识炎症在动脉粥样硬化及其 并发症中的 重要作 用 。 炎症和 免疫应 答在动 脉粥样 硬化形 J inan 250014 , Ch ina) 文献标识码 : A 中图分类号 : R541. 4
[ 35] [ 33, 34]
, 其低水平已显示出
与动脉粥样硬化进展的相关性, 并独立于传统危险因 子 。脂联素可以增加胰岛素敏感、 促进脂肪酸氧化 及葡萄糖转化; 也可改善内皮功能、 抑制脂质沉积及平 滑肌细胞增殖; 并 可降低黏附分子表达、 抑制 TNF 的生成和释放、 减少巨噬细胞对胆固醇的摄取和抑制 巨噬细胞转化成泡沫细胞 。因此, 脂联素具有抑制 [ 5, 18 , 21] 炎症、 抗糖尿病和动脉粥样硬化的作用 , 由于脂 联素的有益作用 , 其有望成为一种新的治疗糖尿病和 抗动脉粥样硬化的药物 , 对其保护作用的细胞及分子 机制的研究也将有助于这个目标的实现。 4 单核细胞趋化蛋白 1 单核细 胞趋化蛋 白 1 ( m onocyte che m oattractant protein 1, MCP 1) 是一种主要对单核细胞具有趋化作 用的蛋白。在动脉粥样硬化发展过程中 , M CP 1 介导
[ 7] [ 6]
; ( 4) 增量
调节内皮细胞、 血管平滑肌细胞和单核细胞表达黏附 分子及趋化细胞因子 , 促使血小板黏附于内皮细胞 , 并 可导致内皮细胞功能失调 用
[ 13] [ 12]
; ( 5) 诱导炎症因子的表 等, 具有直接的促炎作
达和释放, 如 IL 6 、IL 1 、 TNF
; ( 6) 降低内皮一氧化氮合酶的表达和生物活性,
[ 10]
。炎症贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过
程 , 其作为动脉粥样硬化过程中许多病理生理改变的 共同基础, 已日益得到关注和认可。在这个过程中 , 大 量的炎症因子参与其中 , 对动脉粥样硬化的形成和发 展发挥了至关重要的作用
[ 4]
; ( 3) 刺
激单核细胞合成 组织因子 , 以及与 T、 B 淋巴细 胞和 NK 细胞直接相互作用诱导血栓前状态, 并且 CRP 还 可抑制纤维蛋白溶解 , 从而促使血栓形成
[ 13] [ 15]
( TNF ) 可调节其合成
[ 5]
。 CRP 是心
血管疾病的独立危险因素, 因其可以直接诱导动脉粥 , 而且较其它细胞因子能更好的预测 。近年有 研究认为肝脏不是合成 CRP
。基于 CRP 在动脉粥样
心血管病学进展 2010 年第 31 卷第 2期
Adv Cardiovasc D is , M arch 2010 , Vol. 31 , N o. 2
[ 4, 17, 19]
。在 M IF 基因敲除的小鼠中 , 可以观察到动脉
, 从而加速了动脉粥样 硬化的形成和
粥样硬化进程被阻止 , 而且可以减轻动脉内膜增厚、 抑 [ 29] 制平滑肌细胞增殖以及脂 质沉积 。 M IF 促动脉硬 化的作用主要同其直接增加巨噬细胞和 T 细胞的聚 集有关 。其作为一个治疗 炎性和心血管疾 病的 [ 32] 靶点, 正逐渐受到广泛的认可 。 6 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 脂蛋白相关磷脂酶 A2 ( lipoprotein associated phos pho lipase A2, Lp PLA2 ) 由巨噬细胞及淋巴细胞合成和 分泌, 在循环中 Lp PLA2 与脂蛋白颗粒结合, 其中 2 /3 与 LDL 结合 , 1 / 3 与 HDL 及 VLDL 结合
[ 16 18]
。
5 巨噬细胞移动抑制因子 巨噬细胞移动抑制因子 ( m acrophage m igration in h ib itory factor , M IF ) 主要由巨噬细胞、 T 细胞和平滑肌 细胞分泌, 在急、 慢性炎性疾病中具有多重作用。在动 脉粥样硬化形成过程中 , 氧化修饰 LDL 诱导 M IF 表达 增加
[2 , 3]
。目 前的证据 表明
CRP 参与促动脉粥样硬化的机制可能包括 : ( 1 ) 经经 典途径 , 激活补体系统 , 加重了机体的炎症状态以及促 [ 9] 进动脉粥样斑块的进展 ; ( 2) CRP 与动脉内膜的单 核细胞非常相似。通过结合单核细胞的几种受体, 刺 激单核细胞的吞噬作用及炎症因子的释放
从而导致一氧化氮的利用降低及其血管舒张作用的减 [ 14] 弱 ; ( 7) 直接参与凋亡过程, 在诱导血管平滑肌细胞 凋亡的 过程中 发挥 重要作 用 ; ( 8) 组织 中沉积 的 CRP 可与低密度脂蛋白 ( LDL ) 结合 , 从而增强补体系 统的激活, 这与动脉粥样硬化的进展是相关的 , 尤其在 动脉粥样硬化的早期阶段
[ 4]
。作为可以在循 环及局部病变中被测定 的一
种炎症 因子 , M IF 可能 可以用 于预测 疾病 的严重 程 度 。有研究表明 M IF 的表达同动脉内膜的厚度、 动 脉脂质 的 沉积 及动 脉 粥样 硬 化的 进 展和 严 重度 相 关
[ 26 28 ] [ 25]
; 也可抑制 一氧
化氮合酶的生成、 诱导血管内皮细胞的凋亡及刺激内 皮细胞表达黏附分子 , 导致内皮细胞功能障碍 , 促使炎作用
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心血管病学进展 2010 年第 31 卷第 2 期
A dv Cardiovasc D is , M arch 2010, Vol. 31, N o . 2
炎症因子与动脉粥样硬化
李国华 李佳旻 山东 济南 250014) (山东省千佛山医院心内科 ,
Infla mm atory Factors in A therosclerosis
在过去的几十年 , 我们对于动脉粥样硬化发病机 制的理解经历了一场革命
[ 1]
的 唯一 场 所 , 在 动脉 粥 样 硬 化 的斑 块 内 也 能 产 生 CRP, 并且这些局部产生的 CRP 是动脉粥样硬化时血 清 CRP 水平升高 的重要来 源