２２ ＴｏｎｇＸ，ＢａｒｂｏｕｒＭ，ＨｏｕＫ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３３ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＥＲＫａｎｄＪＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ ｗａｙｓ．ＭｏｌＯｎｃｏｌ，２０１６，１０１１３ ～１２５．
２３ ＷａｎｇＸＨ，ＬｉｕＷ，ＦａｎＤＸ．ＩＬ３３ｒｅｓｔｒｉｃｔｓｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄ ａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｌｉｎｅＪＥＧ３ｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎα４β１ａｎｄＣＤ６２Ｌ． ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１７，１６ ３８８７～３８９３．
ｐＨ值。该现象提示，高血糖可导致 α细胞酸化，并由此降低延胡索酸酶活性。 利用钠氢交换体（Ｎａ＋Ｈ＋ ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ，ＮＨＥ）抑制剂（ＥＩＰＡ）作用于 α细胞，以模拟细胞酸化，亦可诱导 α细胞胰高血糖素
分泌异常。相反，利用＂钠葡萄糖共转运体＂（ｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ＳＧＬＴ）抑制剂根皮苷作用于 α细胞，以消除细胞酸化；
密切相关。该成果，发表于 ２０１９年 ３月 ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ杂志。
研究发现，糖尿病情况下，胰岛 α细胞“琥珀酸酯化”（ｓｕｃｃｉｎａｔｉｏｎ）程度增加；而且，值得注意的是：胰高血糖素分泌与正常
规律恰恰相反：即高血糖时，胰高血糖素高分泌；低血糖时，胰高血糖素低分泌。琥珀酸酯化，为蛋白质翻译后修饰的重要步
研究人员构建了一个 α细胞特异性敲除延胡索酸酶基因（Ｆｈ１αＫＯ）的小鼠模型，该小鼠的表型为：胰高血糖素分泌失调，
即高血糖时，胰高血糖素分泌过高；低血糖时，胰高血糖素分泌过低。在电镜下，Ｆｈ１αＫＯ小鼠 α细胞线粒体肿胀，线粒体嵴结
构异常，胰高血糖素分泌颗粒较少。另外，在其他糖尿病模型，例如，在 β细胞特异性敲除延胡索酸酶基因小鼠（Ｆｈ１βＫＯ）的
则能明显纠正多种糖尿病模型小鼠 α细胞胰高血糖素分泌异常的现象。
不仅如此，Ｆｈ１βＫＯ小鼠的心肌细胞，肾小管细胞，亦表达“钠葡萄糖共转运体”；这些细胞，均表现出明显的琥珀酸酯化现
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
２１ ＣｈｅｎＳＦ，ＮｉｅｈＳ，ＪａｏＳＷ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐａｒａｃｒｉｎｅｅｆｆｅｃｔｏｆ ｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３３ ｒｅｇｕ ｌａｔｅｓｔｈｅｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒ ｃｉｎｏｍａ．ＪＰａｔｈｏｌ，２０１３，２３１１８０～１８９．
α细胞、以及 β细胞特异性表达人类新生儿糖尿病突变基因的转基因小鼠（βＶ５９Ｍ）的 α细胞和人类糖尿病患者的 α细胞，均
可观察到琥珀酸酯化现象显著升高。这些结果提示，β细胞胰岛素分泌异常诱发的糖尿病高血糖状态可能会导致 α细胞 Ｆｈ１
活性降低，由此导致 α细胞蛋白质琥珀酸酯化水平升高。
有研究表明，线粒体 ＡＴＰ合成减少，可激活 ＡＴＰ敏感性钾通道（ＡＴＰｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ，ＫＡＴＰ）；该过程，亦可能是
导致胰高血糖素分泌失调的因素之一。Ｆｈ１βＫＯ小鼠和 βＶ５９Ｍ小鼠，均呈现 ＫＡＴＰ激活导致的膜电位变化；应用 ＫＡＴＰ阻断
剂甲苯磺丁脲，则可显著改善胰高血糖素分泌失调。以上结果提示，延胡索酸酶活性降低、三羧酸循环抑制，可能是线粒体
ＡＴＰ合成减少的原因，并由此引起胰高血糖素分泌失调。
延胡索酸酶发挥酶活性的最适 ｐＨ值为 ７．６。利用多种糖尿病模型小鼠，研究人员均发现：糖尿病个体 α细胞呈现较低
骤。琥珀酸酯化平衡，对维系细胞内蛋白质功能正常有重要作用。在化学本质上，琥珀酸酯化是指延胡索酸盐与蛋白质半胱
氨酸残基反应形成 Ｓ［２琥珀酸］半胱氨酸（Ｓ［２ｓｕｃｃｉｎｏ］ｃｙｓｔｅｉｎｅ，２ＳＣ）。延胡索酸酶（ｆｕｍａｒａｓｅ，Ｆｈ１）活性降低，会导致延胡
索酸盐大量聚集，继而提高蛋白质琥珀酸酯化程度。
糖尿病高血糖导致胰高血糖素分泌异常
血糖稳态，由降糖激素胰岛素（ｉｎｓｕｌｉｎ）与升糖激素胰高血糖素（ｇｌｕｃａｇｏｎ）参与调节。胰岛素分泌不足或机体对胰岛素敏
感度降低，分别是 １型与 ２型糖尿病的主要病因；然而，胰高血糖素是否与糖尿病病理机制相关，则相对知之较少。最近，英国
牛津大学 ＪａｋｏｂＧ．Ｋｎｕｄｓｅｎ团队发现：糖尿病高血糖，会引发胰高血糖素分泌紊乱；而该过程，与钠离子依赖性 ＴＰ合成减少
２４ ＧａｏＸ，ＷａｎｇＸ，ＹａｎｇＱ，ｅｔａｌ．ＴｕｍｏｒａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ
３３ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｏｄｉｆｉｅｓｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ ｒｏｎｍｅｎｔｔｈｒｏｕｇｈ ＣＤ８＋ Ｔ ａｎｄ ＮＫ ｃｅｌｌｓ． ＪＩｍｍｕｎｏｌ， ２０１５，１９４４３８～４４５． ２５ ＬｉｕＪ，ＳｈｅｎＪＸ，ＨｕＪＬ，ｅｔａｌ．ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ３３ａｎｄＩｔｓｒｅｌａｔｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓ． ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１４，５１４１． ２６ ＸｉａｏＰ，ＷａｎＸ，ＣｕｉＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３３ｉｎｔｕｍｏｒｍｉ ｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｓｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１５，５ｅ１０６３７７２． ２７ ＤｏｍｉｎｇｕｅｚＤ，ＹｅＣ，ＧｅｎｇＺ，ｅｔａｌ，ＥｘｏｇｅｎｏｕｓＩＬ３３ｒｅ ｓｔｏｒｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｃａｎｃｅｒ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，１９８１３６５～１３７５．