草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪庄建元1，胡笑形2(1.南京大学，南京211102；2.中国化工信息中心，北京100029)摘要：从学术角度，回顾了20世纪Hoechst(赫斯特，现拜耳作物公司)在草铵膦开发竞争中是如何脱颖而出的；解析了Hoechst 草铵膦生产线装置和各单元操作。
对国内仿制草铵膦和赶超国外先进水平，提出了技术性建议。
关键词：草铵膦；工业化路线；国内仿制中图分类号：TQ450文献标志码：A文章编号：1006-0413(2014)10-0703-09Explore and Enlightenment on Foreign Industrialization Route of GlufosinateZHUANG Jian-yuan 1,HU Xiao-xing 2(1.Nanjing University,Nanjing 211102,China;2.China National Chemical Information Centre,Beijing 100029,China)We reviewed the process of the Hoechst which stood out from the crowd in the glufosinate research anddevelopment competition in 20th century from the perspective of academic.The equipment of production line and each unit operation of the glufosinate were analyzed as well.Besides,technical suggestion on mimicing the glufosinate and catching up with the advanced world levels were alsogiven.glufosinate;industrialization route;domestic imitationVol.53,No.10Oct.2014农药AGROCHEMICALS 庄建元,胡笑形.草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪[J].农药,2014,53(10):703-711.收稿日期：2014-07-20作者简介：庄建元（1949—），男，教授，从事化学研究。
1996年全球大规模商品化种植转基因作物以来，对世界农药工业与市场产生了巨大影响。
由于全球转基因作物种植面积约90%为种植含有抗草甘膦性状的作物，草甘膦的大面积、大量重复使用，已经导致抗性杂草的发生与发展。
仅次于草甘膦的全球第二大除草剂百草枯，由于没有解毒药，导致大量非生产性中毒死亡，其液剂面临禁限用，使百草枯将退出市场。
为此，位于草甘膦、百草枯之后的第三大灭生性除草剂草铵膦获得了巨大发展空间。
加上拜耳作物科学公司已成功开发抗草铵膦的作物，致使国内外出现了空前的草铵膦热。
国外唯一大规模生产草铵膦的拜耳作物科学公司已宣布将在美国新建6000t/年草铵膦原药生产装置，预计2015年底投产。
笔者试图从国外工业化路线的角度予以探讨。
1草铵膦20世纪国外开发热潮回眸1.1谁最先发现草铵膦？虽然有一说是德国人最先发现了草铵膦(L-PT)[1]，Bayer 等[2]从链霉菌绿灰菌素发酵物分离水解而得，1972年在瑞士化学学报发布。
日本的研究不晚于德国，明治制菓的小川央峪等[3-4]从链霉菌吸水菌素分离得到L-PT ，并且进行了化学合成，于1972年6月7日申请专利。
草铵膦的结构中有C-P-C ，迄今唯一的同一磷原子含2个磷碳键的天然化合物，一经面世，倍受青睐，随即的开发热潮中，前后出现10多种工艺路线和20多个中间体。
为什么最后是Hoechst ？个中秘辛值得探究。
1.2竞相研发乙烯膦第一篇制PT(外消旋草铵膦)的专利[4]，用甲基亚膦酸二乙酯和乙烯基甘氨酸，Michael-Arbuzov 加成再水解得草铵膦。
因乙烯基甘氨酸价格太贵，无商业化价值。
1974年东德Gross 等[5]用乙烯基(甲基)膦酸酯与DEAM (乙酰氨基丙二酸二乙酯)缩合水解得PT ，见图1反应式(1)，化合物1称乙烯膦。
此为乙烯膦路线，在当年极有可能工业化。
化合物“1a ”是乙烯基(甲基)膦酸-2-氯乙酯。
Hoechst(赫斯特，现拜耳作物公司)[6]于1977年，制备乙烯膦采用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，见反应式(1)的化合物1b ，2步总收率92%。
明治制菓[7-8]用乙烯膦的前体茁-溴乙基(甲基)膦酸-2-溴乙基酯，见反应式(2)。
仍用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，以甘氨酸乙酯和苯甲醛的席夫碱代替DEAM ，见反应式(3)。
日产化学发布[9-10]乙烯膦路线的工艺，乙烯膦加乙酰胺，二氧六环作溶剂，羰基钴作催化剂，120kgf 通氢和一氧化碳，水解氨中和后总收率50%，见反应式(4)，后补充加乙酰丙酮双(三苯基)铑，收率有提高。
反应式(5)乙烯膦第53卷第10期2014年10月农药AGROCHEMICALS 第卷53与丙二酸酯碳碳加成，脱羧至4-甲基膦酰丁酸(化合物3)，再琢位溴化氨化得PT 。
乙烯膦的制备仍是难点，Hoechst 和日本企业都发表了多篇制备乙烯膦专利，从甲基二氯化膦起始制乙烯膦，总收率不超过80%。
孟山都[11]不走乙烯膦路线，而以酌-丁内酯为起始原料，制得4-溴-2-氨基丁酸酯，氨基接上保护基团，用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov 膦化。
1.3传统Strecker 工艺重返舞台波兰学者Gruszecka 等[12]于1975年以Strecker 反应制得草铵膦，这是氨基酸合成的经典方法，见图2。
3-溴丙烯醛加乙醇生成3-溴代丙烯醛缩二乙醇，不经分离，即用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov 膦化，产物为1,1-二乙氧基-3-乙氧基甲基膦酰丙烷(化合物4)用稀盐酸解缩得3-乙氧基甲基膦酰丙醛(化合物5)，加氰化钠、氯化铵和氨水Strecker 反应，得氨基腈后再水解得草铵膦，见图2Strecker 合成草铵膦(1)反应式(6)。
Gruszecka 等1979年将方法改进，用甲基亚膦酸单乙酯与丙烯醛二乙缩醛CH 2=CHCH(OEt)2，过氧化苯甲酰作自由基引发剂Michael 加成，同样得化合物4，见反应式(7)。
明治制菓1977年[13]丙烯醛加乙醇生成缩醛，不经分离用甲基亚膦酸二乙酯Michael 加成，也得化合物4，收率51.7%。
解缩再Strecker 合成了草铵膦，见反应式(8)。
反应式(6)～(8)的工艺的收率待议，丙烯醛与乙醇成缩醛时产生水，丙烯醛56g 产生18g 水，如果要分出水，过程中缩醛会分解聚合，不可以分水；Arbuzov 膦化或Michael 膦化都忌水，不分出水，收率低至50%左右。
Hoechst 1985年[14]做了重要改进，使用了3,3-二乙酰氧基-1-丙烯(acrolein diacetate)，俗称ADA ，与甲基亚膦酸单异丁酯Michael 加成，过氧化叔丁基异辛酯为自由基引发剂，120℃反应时间1h ，得3,3-二乙酰氧基-1-(2-甲丙基(甲基)膦酰)丙烷，见图3，反应式(9)的化合物6，收率92.9%，再Strecker 合成得氨基腈，这步收率100%。
反应式(9)中，前半段的自由基加成未在该专利权项内，Bayer 已有专利。
Bayer 1975年[15]专利，用甲基亚膦酸单甲酯与ADA 的自由基加成，115℃0.5h ，收率95.6%。
图1乙烯膦路线合成草铵膦图2Strecker 合成草铵膦(1)图3Strecker 合成草铵膦(2)704第10期庄建元，等：草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪Hoechst 2000年[16]发布的Strecker 合成制草铵膦专利，见反应式(10)。
Michael 膦化用甲基亚膦酸二乙酯、丙烯醛和乙酐，ADA 是现场生成的，不产生水，所以膦化的收率很高；膦化产物不像化合物4那样需解缩，直接可进入Strecker 反应；总收率可达99%。
这篇专利，完全颠覆了Gruszecka 和明治制菓(6)～(8)3条工艺路线。
然而，不可同日而语，20多年过去了，一代人的时间，科技发展升级了好几代。
回到20世纪80年代，Strecker 路线合成草铵膦收率高，不幸的是要用到氰化钠，欧盟的环境和劳动保护法令、较高风险和企业的社会责任，致使Hoechst 等不能通过Strecker 路线合成草铵膦。
此时乙烯膦合成草铵膦路线，Hoechst 的总收率70%，日本由于甲基二氯化膦的开发落后于欧美，总收率更低。
草铵膦商业化合成，何去何从？1.4Hoechst 的后手———的确良布阻燃剂1972年聚酯纤维成为世界上产量最大的合成纤维品种，1995年Hoechst 涤纶工业丝的生产能力达19万t/年，当年居世界首位。
Hoechst 1980年代初期推出兼有柔软及恒久防火特性的特雷维拉阻燃聚酯纤维。
目前国际上涤纶用阻燃剂或阻燃涤纶，Hoechst 仍是第一品牌。
1976年Hoechst 的专利[17-18]，其典型的阻燃剂制备如下：甲基二氯化膦与丙烯酸生成β-氯甲酰-乙基(甲基)磷酰氯，见图4反应式(11)，化合物8称为双酰氯，再以乙酐酐交换，蒸去乙酰氯，得化合物9，2-甲基-2,5-二羰基-1-氧-2-磷杂环戊烷，是羧酸和磷酸的混酐，1mol 的化合物9可与2mol 的乙二醇缩合成酯，是聚酯的共聚反应型阻燃剂，有自熄性能。
图4膦环阻燃剂制草胺膦1980年Hoechst 披露[19]，15%甲基二氯化膦和85%三氯化磷的混合物，即三氯化磷和甲烷经管式反应器得到的产物，较简单分离后，直接用于制双酰氯“8”，结果可满足要求。
可见，甲基二氯化膦的工业装置1970年代已建成，用于膦环阻燃剂。
化合物9的碳架结构C-P-C-C-C ，加一碳原子和α-氨基，就是草胺膦。
膦环阻燃剂制草铵膦工艺：膦环9与草酸酯经克莱森缩合，再脱羧得2-羰基-4-(羟基甲基膦酰)丁酸(化合物5)，简称酮酸，见反应式(5)。
酮酸10在氨/甲醇中催化加氢，得草胺膦铵盐，见反应式(13)。
意外的是，制酮酸的工艺由英国FBC 公司捷足先登，1980年先申请了专利[20]，Hoechst 与其发生了法律纠纷。
反应式(13)酮酸加氢制草铵膦工艺，Hoechst 于1983年申请[21]，简述如下：酮酸溶于甲醇后通氨气至饱和，加雷尼镍通氢，压力100kgf ，过滤去催化剂，减压蒸干，得纯度95%草胺膦盐。
催化剂改用钯炭，氢压1～1.2kgf 。
收率85%～95%。