应激性溃疡危险因素预防循证指南一、定义应激性溃疡(stress ulcer，SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。
因而预防SU是抢救重症病人的一个不可忽视的环节。
SU又称急性胃粘膜病变(AGML)、急性糜烂性胃炎、急性出血性胃炎等。
二、应激性溃疡发生的病因(应激源)多种疾病均可导致SU的发生，其中最常见的应激源有：1．重型颅脑外伤(又称Cushing溃疡)；2．严重烧伤(又称Curling溃疡)；3．严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后；4．全身严重感染；5．多脏器功能障碍综合征(MODS)和／或多脏器功能衰竭(MOF)；6．休克，心、肺、脑复苏术后；7．心脑血管意外；8．严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等；三、应激性溃疡发病机制胃粘膜防御机能削弱与胃粘膜损伤因子作用相对增强，是SU发病的主要机理。
1．胃粘膜防御机能减低：在应激状态下粘膜局部发生的微循环障碍，粘膜屏障(碳酸氢盐)及上皮屏障功能降低。
2．胃酸分泌增加：在各种损伤因素中，胃酸在发病早期起到了重要作用，其他损伤因子尚有胃蛋白酶原分泌增多，以及在缺血情况下产生的各类炎性介质等。
3．神经内分泌失调：下丘脑、室旁核和边缘系统是对应激的整合中枢，甲状腺素释放激素(TRH)、5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺等中枢介质可能参与并介导了SU的发生。
四、应激性溃疡的临床表现1．临床特征：①原发病越重，SU的发生率越高，病情越加凶险，死亡率越高。
②无明显的前驱症状(如胃痛、反酸等)，主要临床表现为上消化道出血(呕血或黑粪)与失血性休克症状。
对无显性出血的病人，胃液或粪便潜血试验阳性、不明原因血红蛋白浓度降低≥20g／L，应考虑有应激性溃疡伴出血的可能。
③SU发生穿孔时，可出现急腹症症状与体征。
④SU的发生大多集中在原发疾病产生的3-5d内，少数可延至2周。
2．应激性溃疡的内镜特点：①病变以胃体部最多，也可见于食管、十二指肠及空肠。
②病变形态以多发性糜烂、溃疡为主，前者表现为多发性出血点或山血斑，溃疡深度可至粘膜下、固有肌层及浆膜层。
五、应激性溃疡的诊断方法有应激病史、在原发病后2周内发生上消化道出血、穿孔等症状，病情允许时应立即做内镜检查，若有糜烂、溃疡等病变存在，SU诊断即可成立。
六、应激性溃疡的预防应激性溃疡重在预防，对高危病人应作为预防的重点，并作胃肠监护。
1．下列情况列为SU的高危人群。
(1)高龄(年龄≥65岁)；(2)严重创伤(颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂、困难大手术等)；(3)合并休克或持续低血压；(4)严重全身感染；(5)并发MODS、机械通气>3d；(6)重度黄疸；(7)合并凝血机能障碍；(8)脏器移植术后；(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；(10)1年内有溃疡病史。
2．积极处理原发病，消除应激源；抗感染、抗体克，防治颅内高压，保护心、脑、肾等重要器官功能。
3．胃肠道监护，插人胃管，可定期定时检测胃液pH或作24h胃内pH检测，并定期检测粪便隐血。
4．对原有溃疡史者，在重大手术的围手术期前可作胃镜检查，以明确有否合并溃疡。
5．药物预防(1)抑酸药：①术前预防：对拟作重大手术的病人，估计术后有并发SU可能者，可在围手术前1周内应用口服抑酸药或抗酸药，以提高胃内pH值。
常用的药物有：质子泵阻滞剂(PPI)奥美拉唑20mg，1次／d；组胺受体阻滞剂：法莫替丁20mg、2次／d，雷尼替丁150mg 、2次／d，西咪替丁400mg、2次／d。
②对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后静脉滴注PPI，使胃内pH 迅速上升至4以上，如奥美拉唑(40mg，2次／d)。
(2)抗酸药：有氢氧化铝、铝碳酸镁、5％碳酸氢钠溶液等，可从胃管内注入，使胃内pH≥4。
(3)粘膜保护剂：有硫糖铝、前列腺素E等，用药时间不少于2周。
6．支持疗法(1)若病情许可，鼓勋早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。
(2)若有低蛋白血症、电解质和酸碱平衡紊乱时，应及时补充与调整。
七、应激性溃疡并发消化道出血的治疗一旦发现呕血或黑便等消化道出血症状，提示SU已发生，此时除继续治疗原发病外，还必须立即采取各种止血措施及治疗应激性溃疡。
1．立即输血补液，维持正常的血液循环。
2．迅速提高胃内pH，使之≥6，以促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血必要的条件。
(1)推荐的用药是PPI针剂(奥美拉唑，首剂80mg，以后40mg，q8h维持)；(2)H2 阻滞剂针剂，法莫替丁(40mg)、西咪替丁(800mg)静滴，每日2次。
(3)胃内灌注碱性药物(如氢氧化铝等)，使胃液pH在6以上。
(4)条件许可，也可考虑使用生长抑索类药物。
3．对在烧伤等合并有细菌感染者，为防止菌群移位，应加强粘膜保护剂和抗生素的应用。
4．对合并有凝血机能障碍的病人，可输注血小板悬液、凝血酶原复合物等，以及其他促进凝血的药物。
5．药物治疗后，仍不能控制病情者，若病情许可，应立郾作紧急胃镜检查，以明确诊断，并可在内镜下作止血治疗。
6．经药物和内镜介入治疗，仍不能有效止血者，为抢救病人的生命，在情况许可下，也可考虑外科手术治疗。
7．在出血停止后，应继续应用抗溃疡药物，直至溃疡愈合。
推荐使用的药物有PPI、H2 阻滞剂等，疗程为4-6周。
质子泵抑制剂治疗须严把“合理关”上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗刘晶晶质子泵抑制剂（PPI）为苯并咪唑类衍生物，主要用于治疗酸相关性疾病，它通过特异性地作用于胃黏膜表面的壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP 酶（即“质子泵”）活性，从而高效而快速地抑制胃酸分泌。
然而，由于过度使用引发的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。
治疗消化系统相关疾病一线地位毋庸置疑PPI 的问世为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式进步。
它起源于上世纪80 年代，1988 年在瑞士上市。
该类药具有高选择性，可阻断胃酸形成的最终步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌，都可有效抑制。
其抑酸作用彻底，作用强而持久，对消化性溃疡等酸相关性疾病治疗的疗程短，疗效好。
近年来，新型PPI 在国内陆续上市，主要有雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。
与原有PPI 相比，新药抑制胃酸分泌的作用更强、更快、更持久，现已广泛应用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃- 食管反流病、上消化道出血、卓- 艾综合征等，并已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。
两大严重不良反应不可小视尽管如此，PPI 所带来的一些不良反应也不容忽视。
常见的不良反应有胃肠道症状、肝肾毒性、神经系统症状、内分泌紊乱、皮肤过敏、视觉障碍等。
以下对两种PPI 所导致的严重不良反应进行介绍。
胃肠道癌变趋势胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈关系，当胃内酸度降低时，可以促进G 细胞分泌胃泌素，胃泌素控制着胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用。
它一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺。
任何抑酸剂或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高。
有研究发现，长期应用PPI患者的胃泌素水平可较未服用PPI 者升高2~6 倍，进而会增加胃息肉以及结直肠癌发生的风险。
其他细菌相关感染肺部感染人类的免疫系统主要分为特异性免疫和非特异性免疫两个方面。
由于胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护屏障。
PPI 作为一类强效抑酸剂，可以显著降低胃内氢离子的浓度，提高胃内的pH 值，造成胃内酸性环境的明显改变并破坏这一保护机制，从而增加感染的风险。
pH 升高造成胃内细菌过度生长，带菌的胃液反流会继发性地造成咽部细菌定植，同时喉部和肺内腺体表面的H+-K+-ATP 酶被PPI 抑制，降低呼吸道局部的非特异性免疫力，最终增加肺部感染风险。
难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻难辨梭状芽孢杆菌（CD）是一种广泛存在于自然界的革兰阳性粗大杆菌。
由该菌感染所引起的腹泻，即难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD），是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性坏死性炎症，因其可在受累的结肠黏膜表面形成一层伪膜，故又称为“伪膜性肠炎”。
主要表现为突发性腹泻、腹痛和发热，严重时出现水电解质紊乱、低蛋白血症、中毒性休克甚至危及生命。
近年来，CDAD 的发病率在全球范围内有日益增高的趋势。
目前认为，发生CDAD 的危险因素主要包括：抗生素的使用、老龄化、长期住院、免疫抑制、严重的基础疾病等。
近年来，许多相关的国内外医学文献也表明PPI 的使用与难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻存在一定的相关性。
波士顿的Novack 教授在2004~2008 年间对101 796 例患者进行了一项前瞻性研究，将这些患者分为非抑酸组、H2 受体拮抗剂组、合理使用PPI 组以及过量使用PPI组。
结果发现，非抑酸组的难辨梭状芽孢杆菌感染率为0.3%，H2 受体拮抗剂组的感染率为0.6%，合理使用PPI 组的感染率为0.9%，而过量使用PPI 组的感染率高达1.4%（图1）。
校正对患者的年龄、合并疾病、抗生素的使用等情况后，这种剂量-效应关系仍然存在。
由此进一步表明，抑酸剂的使用程度与频率和难辨梭状芽孢杆菌感染的风险呈正相关。
2012 年2 月，美国食品药物监督管理局（FDA）发布声明称，PPI 的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的风险，并建议如果服用PPI 的患者存在腹泻并且无好转，应考虑诊断为CDAD。
PPI 的使用可能成为CDAD 的一大危险因素，这一警示无疑给临床用药带来了新的问题与挑战。
因此，如何规范和合理应用PPI 是目前需要密切关注的课题。
风险源起用药不规范随着城市生活节奏的加快，我国消化系统疾病的发生率呈逐年递增趋势，治疗用药在结构上也有了很大改变。
据统计，PPI 在医院消化系统用药约占75.5％的份额，已基本接近西方发达国家的水平。
由此可见，PPI 在消化系统疾病用药中占据了重要地位，并有逐年扩大的趋势。
曾有学者在2006~2008 年期间，对国内某三甲医院进行过一项PPI 使用情况的调查分析，通过比较用药频度（DDDs）[DDDs＝某药品的年消耗率／该药的限定剂量（DDD）] 和日用药金额（DDDc）[DDDc=某药的年销售总金额/ 该药的DDDs] 分析3 年来该院PPI 的使用情况。
结果发现，该院2006 年、2007 年、2008 年抗酸药及抗消化性溃疡药年销售金额分别为64.94 万元、100.23 万元、101.76 万元，PPI 年销售金额分别为59.8l 万元、95.72 万元、92.77 万元，分别占抗酸及抗消化性溃疡药年销售金额的92.10％、95.49％、91.17％；外科PPI 年销售金额分别为5.08 万、14.10 万元、19.30万元，分别占PPI 年销售金额的8.50 ％、14.73％、20.81％。