人
• 不留长指甲、不涂指甲、不化妆，不带首饰。在生产区不 吃东西/喝水/吸烟和嚼口香糖。 • 对于直接接触药品和表面（和药品直接接触的）的人员， 应定期体检。 • 在洁净区动作应轻。避免剧烈运动，以减少人的发尘量。 • 定期洗手和消毒（洗手：在进入生产区域前、去厕后、餐 前餐后、抽烟后）。
• 在手消毒之前应先洗手，以去除会使消毒剂失活的有机物 和蛋白质。只能用醇类物质作为手消毒剂。 • 洁净区的门应紧闭。
药品生产过程控制
GMP对药品生产过程控制的基本要求
• 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批 准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确 保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注 册批准的要求。 • 第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡， 确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原 因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 • 第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护产品和 物料免受微生物和其他污染。
人 环 机
GMP
法 料
• 对人员进行GMP基础知识培训、基础微生物学、人员卫生 培训。 • 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。应严格按照相关的 操作规程着装和进入洁净室。 • 定期清洗和灭菌洁净服。 • 穿着洁净服要收好袖口和领口，洁净服的下摆不应露在外 面。 • 帽子应能完全盖住头发并按照正确的方式佩戴口罩。 • 直接接触药品和设备表面时要带手套。
人
• 生产设备工具最好专用。每一操作间或生产用设备、容器 应与所生产产品一致，不得相互混用。
• 生产设备应便于彻底清洁。非专用设备更换品种生产前， 必须对设备进行彻底的清洁。如反应釜、干燥箱或振动筛、 制粒机、压片机等。 • 取样工具要专用，并严格按规定进行清洁消毒。 • 生产设备跨越两个洁净级别不同的区域时采取密封的隔断 装置或其他防止交叉污染的措施。 • 厂房设备位置布局尽可能地能防止混药的发生,如设多个包 装线
生产过程控制的关键SOP
生产记录 的制定及 使用管理 规程 批记录 管理规 程
产品工艺 规程管理 规程
生产计 划管理 规程
洁净区清 洁卫生管 理规程
SOP
物料与产 品标识管 理规程
防止污染、交 叉污染以及混 淆、差错管理 规程
清场管 理规程
清洁验证 管理规程
工艺验证 管理规程
生产过程控制的策略、时机和重点
料
• 应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和 产品的正确接收、贮存、发放和使用，采取措施防止交叉 污染、混淆和差错。
• 进厂物料与现有的库存应有正确标识，经检验合格后才可 予以放行，防止将物料混淆。 • 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来 自槽车所致的交叉污染。
• 避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、 中间产品、待包装产品或成品造成污染。
片剂生产过程关键参数控制
因素 关键参数 控制
总混
1.总混量；2.总混时间；3. 崩解剂 加入量
设备使用前检查/参 数控制/记录与复核
压片
设备使用前检查/参 1.预压力；2.主压力；3.释料速度； 数控制/硬度/重量 4.压片速度；5.填充深度；6.机器 差异/崩解/脆碎度/ 安装；7.进料方式。 片厚/片径/外观等 检测
机
• 干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气 倒流装置； • 生产高致敏性药品(如青霉素类)必须采用专用和独立的厂 房、生产设施和设备。生产β-内酰胺结构类、性激素类避 孕药品必须使用专用设备和单独的空气净化系统。
• 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染， 应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。
在分隔的区域内生产不同品种的药品； 采用阶段性生产方式； 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区 域应当有压差控制； 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生 产区导致污染的风险； 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该 区域专用的防护服；
GMP之生产过程中防污染和交叉污染
每次包装前 每次开关机 过程中每30min 检查5小盒
1224413-药监码文件 信息核对标准 单盒装量（药板数、 说明书）正确。 小盒外观无破损； 三期信息、药板装 量与指令一致
包装小盒
GMP之生产过程中防污染和交叉污染
第一百九十七条 生产过程中应当尽可能 采取措施，防止污染和交叉污染，如：
• 必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检 测； • 将复核工作贯穿于生产全过程。
法
• 要在分隔式的生区域内生产不同品种的药品；不同品种和 规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行。采 用阶段性生产方式并在适当清洁后生产不同品种的药品 （制剂） • 有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防 止污染或混淆的设施。 • 洁净服应有编号。
分析
1.取样；2.试剂；3.试验方法等
取样方法/检测仪器 参数控制/记录与复 核/仪器校正
铝塑包装关键工序的工艺质量控制
控制工序 检查内容 要求 控制标准
与指令一致 片数正确且无碎片、 无裂片、无裂角、 无黑点异物等异常 无泄漏情况发生
板面无粘粉；板面网纹 清晰，泡壳成型饱满， 切片、切线位置居中， 切片边缘整齐，批号打 印清晰，无打穿现象， 被封铝箔无折皱，无铝 箔褪色
片剂生产过程关键参数控制
因素
车间因素
关键参数
1.温度与湿度；2.操作者；3.培训 等 1.粘合剂；2.润滑剂；3.崩解剂； 4.工艺条件；5.稀释剂；6.其它辅 料。
控制
记录/技能 供应商审计与管理 /QC检测与放行/贮 存条件控制
原料
制粒 干燥整粒
1.喷浆高度；2.喷浆形式；3.喷浆 在线检查/参数控制 速度；4.制粒物料量；5.制粒时间； /记录与复核 6.混合速度；7.水量。 1.温度；2.湿度；3.空气流速；4. 整粒筛网。 设备使用前检查/参 数控制/检测水分
采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设 备清洁；必要时，应当对物料直接接触的设备表面的残留 物进行检测； 采用密闭系统生产； 干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气 倒流装置； 生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器 具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措 施； 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时 间内完成； 软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产 品应当规定贮存期和贮存条件。
品名、批号、 包装前 规格、数量 每板包装片数 连续三次模/30min 每次停机重新启动 时
内包装
热封质量
药板质量
连续三次模/30min
铝塑包装关键工序的工艺质量控制
控制工序 检查内容
三期信息
印刷包材小盒和 说明书印刷识别 码
要求
首件复核 包装开始前
控制标准
与当批包装指令一 致 与指令一致
外包装
药监码文件信息 动态检重秤检重 功能及剔除功能
法
• 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物 料、中间产品、待包装产品和成品。以防止由于区域不足 而发生混药。
• 当一个生产区域或建筑同时生产多个产品时，应当建立严 格的强制性程序并执行，以防止混药。 • 应防止尘埃的产生和扩散，洁净区与非洁净区之间，不同 洁净区之间应保持正压控制，产尘房间应保持相对负压。 产尘操作间(如干燥、产品取样、称量、混合等生产操作 间)应保持相对负压，并采取专门的措施避免交叉污染并 便于清洁。
策略：根据对工艺的理解来决定采取的控制策略（至少 包括关键工艺步骤与关键工艺参数）。至少要考虑：① 检查或检测的项目、频次与限度标准；②检查或检测方 法的快速性、准确性与可替代性（例如溶出度与含量均 匀度）；③特定的挑战性策略等（标准金属片挑战）； ④风险越大控制越严。⑤产品特点（如倍量稀释法的使 用；生物负载量控制） 时机：①开始、中间与结束；②将检查或检测前移（如 片剂的含量测定放在压片后包装前进行）；③ 尽可能做到事前控制。④采取自控技术； 重点：产品类别、制剂类型不同而不同。产品风险越高 控制越严。
法
• 生产期间所用的各种容器、主要设备及必要的操作室均应 贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规 格和批号，如有必要，还应标明生产工序。还要使用设备 清洁状态标识。可采用不同的颜色区分被标识物的状态 (如待验、合格、不合格或已清洁等)。 • 采用经过验证并已知效果的清洁方法对设备进行清洁。
料
• 应制订《防止生产过程中的污染和交叉污染》的操作规程， 定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有 效性。 • 不能将不合格批与一个合格批混批。
• 防止取样过程中污染和交叉污染是非常重要的，特别是无 菌或有害物料的取样。 • 在干燥物料或产品，尤其是高活性或高致敏性物料或产品 的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 • 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。
环
• 要有单独的取样区域/取样间，实验室应有足够的空间以 避免混淆和交叉污染。
• 应尽可能降低因空气循环使用，或未经处理及未经充分处 理的空气再次进入生产区导致污染的风险。 • 产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时， 其空气净化系统不得利用回风。 • 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应能最大限 度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清 洁、操作和维护。 • 设备的设计和布置应尽可能降低发生污染、交叉污染和差 错的风险。
环
• 青霉素（专用厂房）和头孢类产品（专用净化空调）要使 用专用设施可避免发生交叉污染。
• 生产过程中应防止原辅料或产品受到污染和交叉污染。物 料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不 受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而 导致偶发性的交叉污染。 • 在生产的每一阶段，应采用专室或层流保护，保护产品和 物料免受微生物和其它污染，避免物料、容器及设备最终 清洗或灭菌后二次污染。 • 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应 有压差控制。