无乳链球菌是婴儿期脑膜炎感染的常见病原菌。
无乳链球菌导致的细菌性脑膜炎常见反复、复发，发病率、致死率较高，常需要联合治疗，延长疗程。
本文通过临床药师参与的1例无乳链球菌致细菌性脑膜炎治疗方案分析，来阐述如何发挥药师的角色和作用。
1、病史摘要患儿男，2个月，体重5.4kg，以“发热1天余，抽搐3次”为主诉8月20日入院收住PICU，当月27日转到儿神经内科普通病房治疗。
现病史：患儿19日无明显诱因下出现发热，体温达38℃左右，无寒战，来本院就诊，查血常规未见异常，予“泰诺林”口服治疗，夜间抽搐一次，表现为双目凝视、四肢抽动，持续约数分钟自行缓解，未予重视，未处理，今体温达38.9℃（腋），再次抽搐两次，表现同上，不咳嗽，无气喘及面色紫绀，无呕吐，20日来我院就诊，查心电图、脑电图正常，拟“惊厥原因待查”收住入院，病程中患儿无腹胀、腹泻，无皮疹，目前患儿精神欠佳，奶量减少，大小便正常。
既往史：患儿系G1P1，胎龄34周+1天，因“胎膜早破6天、母亲发热、体温为37.9℃”于2013年06月15日在我院剖宫产娩出，转入NICU，诊断“1.早产儿2.低出生体重儿 3.新生儿肺炎 4.新生儿黄疸”住院治疗9天好转出院。
出院后母乳加奶粉混合喂养，现会抬头。
用药史具体不详体格检查：神清，精神欠佳，呼吸促，前囟饱，约1.0*1.0cm，口周不绀，咽红，双肺呼吸音粗，未及明显罗音，心律齐，各瓣膜区未及杂音，腹软，见脐疝，肝脏肋下1.5cm，质软，脾脏肋下1.0cm，质软，四肢肌张力正常，原始反射可引出，双侧Babinski 征阳性。
辅助检查：(20130819)血常规:CRP <8 mg/L |WBC 5.90 10^9/L|NE% 39.9 %|PLT 306.00 10^9/L(20130820)脑脊液常规检查(CSF)：白细胞计数1840 10^6/L，微浑，白细胞分类多个核60 %，潘氏蛋白定性阳性++脑脊液/生化：氯(干片法) 105.0 mmol/L，葡萄糖(干片法) 1.2 mmol/LCRP+异常细胞+血常规：异常细胞未找见，CRP 160 mg/L，白细胞计数5.30 10^9/L，中性粒细胞% 34.1%，血小板计数255.00 10^9/L，PCT>100.00 ng/ml入院诊断：惊厥原因待查，发热待查：化脓性脑膜炎待排、电解质紊乱：低钠血症、心肌损害、脐疝出院诊断：化脓性脑膜炎、败血症、肺炎、电解质紊乱、心肌损害、凝血功能障碍、脐疝2、主要治疗经过入院后行腰穿、头颅磁共振、脑脊液、血培养等相关辅助检查，明确诊断为化脓性脑膜炎，脑脊液、血液培养提示为无乳链球菌，先后予美罗培南联合青霉素，美罗培南联合万古霉素抗感染治疗，后患儿脑干听觉诱发电位结果异常，停用万古霉素改回青霉素治疗。
治疗过程基本顺利，腰穿复查脑脊液结果好转，精神反应可，奶量完成可，生命征平稳，予转入普通病房完成疗程。
入院历次脑脊液检查、培养报告：3、抗感染治疗方案4、分析与讨论本患儿2个月，发热，体温38.7℃，24小时内抽搐发作三次，无明显呼吸道、消化道、泌尿系感染表现，门诊已查脑电图示正常，癫痫、病毒脑可能性较小，神经系统细菌感染不能排除，有腰穿指征，入科当晚腰穿后结果回报：脑脊液常规检查(CSF)：白细胞计数1840 10^6/L，微浑，白细胞分类多个核60 %，潘氏蛋白定性阳性++；脑脊液/生化：氯(干片法) 105.0 mmol/L，葡萄糖(干片法) 1.2 mmol/L。
脑脊液外观浑，白细胞总数明显增多，糖含量降低，蛋白质含量增高，查体前囟饱，双侧Babinski 征阳性，化脓性脑膜炎诊断倾向明显。
1月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，常见病原菌有肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌[1]，＜3个月患儿还应需考虑新生儿细菌性脑膜炎常见的致病菌，如无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌[1,2]。
2003-2007年美国统计的587例脑膜炎患儿中，肺炎链球菌和无乳链球菌致病的比例分别为35%和38%[3]，国内近年来文献报道的病原菌明确的细菌性脑膜炎病原学分析，和国外比较略有差异，革兰阳性菌，以葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌常见，革兰阴性菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为主，且MRSA、产ESBL致病菌比例可超过50%[4,5,6]。
致病菌谱的差异考虑与国内抗生素滥用导致脑脊液培养阳性率较低（<50%）,敏感菌检出率低有关。
但也要看到产ESBL的革兰氏阴性杆菌比例很高，2012年新华医院检出的致病菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对三、四代头孢的耐药率均超过50%，2004年美国IDSA制订的细菌性脑膜炎治疗指南，2010年英国NICE发布的细菌性脑膜炎与脑膜炎球菌败血症指南关于>1月龄患儿的经验治疗方案为头孢噻肟或头孢曲松联合万古霉素，这显然已经不能很好的覆盖到革兰氏阴性杆菌造成的感染。
本例患儿初始经验予青霉素联合美罗培南抗感染。
青霉素钠剂量给予10万u/kg q6h静滴，美罗培南40mg/kg q8h静滴，用法用量符合脑膜炎情况下加量习惯。
但该方案不能很好的覆盖可能的耐药的肺炎球菌、葡萄球菌感染。
临床常考虑患儿34周早产，免疫力低下，单核细胞增生李斯特菌感染可能，若革兰氏阴性杆菌感染产ESBL可能，参考指南推荐氨苄西林与头孢噻肟联合的给药方案，给出了上述的青霉素钠与美罗培南联合方案。
单核细胞增生李斯特菌为革兰氏阳性杆菌，在自然界广泛分布，除了对头孢菌素、磷霉素天然耐药外，对大多数抗生素是敏感的，包括青霉素、美罗培南、万古霉素等[7]。
所以使用青霉素联合美罗培南是不能扩大抗菌谱，没有必要的，且考虑国内目前的细菌性脑膜炎的治疗疗程、剂量，两者导致神经系统毒性可能性大[8]。
建议临床抗感染方案可为万古霉素15mg/kg q6h静滴联合美罗培南40mg/kg q8h。
入院第二天，根据临床药师建议，予停用青霉素改为万古霉素15mg/k q6h静滴，覆盖可能耐药的致病菌，符合指南经验治疗推荐及国内致病菌情况。
建议万古霉素在美罗培南静滴2小时后开始静滴，减少听力损害的可能性[9]。
8月23日患儿血、脑脊液培养报无乳链球菌生长，对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、万古霉素、利奈唑胺敏感，对克林霉素、四环素耐药。
无乳链球菌也称B组链球菌，是一种β溶血链球菌，寄生于人类消化道及泌尿生殖道的细菌，健康人群带菌率可达15%-30%。
目前普遍认为GBS是围产期严重感染性疾病的主要致病菌之一。
国外有报道母亲生殖系统有GBS定植，其经阴道分娩的新生儿50%可发生GBS定植[10]。
患儿虽然剖宫产出感染率较低，但为胎膜早破6天，母亲发热，各无菌体液皆培养出无乳链球菌，脑膜炎致病菌倾向明确。
指南首选青霉素或氨苄西林，备选三代头孢，选用前皆应考虑联用氨基糖苷类，如庆大霉素2.5mg/kg q8h。
无乳链球菌对β内酰胺类敏感，少见耐药菌株，国内外其耐药性监测都发现，数十年来，青霉素敏感菌株一直达90%以上[11,12]。
但无乳链球菌的青霉素耐受现象一直有在报道，青霉素耐受的比例由于检测方法不同比例从4%-30%波动,青霉素耐受机制为细菌编码自溶酶的基因缺陷，导致作用于细胞壁的抗生素对这类细菌杀菌效果延迟或下降[13,14]。
脑脊液致病菌清除快慢与脑膜炎的并发症发生几率相关[15]，故指南推荐应考虑联合用药，染性心内膜炎指南里也有类似推荐，虽然氨基糖苷类对各组链球菌的作用微弱，但联合β内酰胺类具有协同作用，可能的协同机制为细胞壁破外后，有利于氨基糖苷类进入胞浆发挥静止期杀菌作用[16]。
患儿美罗培南万古霉素联用两日来仍发热，热峰下降不明显，腰穿结果提示白细胞计数仍高，血常规CRP150，联合抗GBS感染应是有必要的。
但国内氨基糖苷类儿童用药经验较少，需要血药浓度检测以达到最佳协同作用，其耳、肾毒性也是临床医生面临考虑的问题，药师建议可根据培养及药敏结果，考虑青霉素联合利奈唑胺治疗，疗程21天，国内脑膜炎治疗常规使用28天。
利奈唑胺作用于细菌50S亚基，对链球菌也是杀菌剂，且透过血脑屏障，副作用较氨基糖苷类小。
需要指出利福平联合β内酰胺类对GBS无协同作用[17]。
万古霉素与美罗培南对青霉素耐受的GBS未见协同作用的报道。
昨日胸片提示两肺炎症，此虽无明显呼吸道症状、肺部阳性体征，但激素使用可能掩盖。
常见社区获得性肺炎的致病菌主要为病毒、肺炎链球菌、非典型病原体、革兰氏阴性杆菌少见，目前无菌体液培养提示GBS，细菌内毒素检测阴性，可考虑GBS为肺部炎症致病菌，推荐的青霉素联用利奈唑胺可很好覆盖及分布。
临床未采纳。
患儿26日脑干诱发电位检查提示异常听觉诱发电位，听力的损害不管是细菌性脑膜炎引起、早产儿神经功能不全引起还是药物不良反应引起，停用万古霉素调整抗感染方案是必须的。
患儿给予青霉素钠80万U q6h静滴，为60万u/kg.d，超过GBS脑膜炎推荐的45-50万u/kg.d，剂量偏大，其与美罗培南的联合评价如前所述。
5、总结与建议药师感受：临床医师经验性治疗现象多见，药师在理解掌握循证医学知识时，如何和临床医生交流，不硬套指南，在理论和我国现实耐药情况中取得最佳方案。
另外，药师在万古霉素药物动力学中，发挥自身专业知识，根据血药浓度调整给药方案，监测疗效避免不良反应，是扬长避短立足临床的好支点。
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