干扰素-α 300～500万单位 H 3/周 与对照组比较，可延长平台期5～12个月
(Ludwig H. Ann Oncol. 1995,6:467)
难治及复发性MM的治疗
VMCP/VBAP EDAP DCEP FMD Thalidomide+联合化疗
有效率30～50%
MM的治疗进展
1. 支持疗法的进展 2. 造血干细胞移植进展 3. 新药的临床应用
IL-10的生成，抑制TNFα、IL-18的生成。 剂量和用法： 初始剂量100－200mg/天，以后逐周递增剂量，每周增加50－
100mg； 最终剂量 可根据个体差异能耐受的最大剂量，一般400－
800mg，国人耐受量300－400mg/日。 半衰期为6－7个小时，分次口服比顿服可能效果更好。
多发性骨髓瘤诊疗指南
Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma
➢ 在所有的多发性骨髓瘤患者中长期使用双膦酸盐，无 论有无骨质破坏。 grade A recommendation, level Ib evidence
➢ 口服Bonefos（固令）有效 grade A recommendation, level Ib evidence
FMD
Fludarabine 35mg/m2•d iv d1-3 Mitoxantrone 8 mg/ m2•d iv d1
Dexamethasone 40mg •d po d1-4
1 cycle = 28 days
FMD对比F＋VAD： 方案中减少了长春新碱，神经毒性降低 MIT与ADM相当
38%
固令 安慰剂
10,0 %
6,8 %
0,0 %
非椎体骨折
椎体骨折
固令®显著减少椎体与非椎体骨折比例
McCloskey et al. BJH1998; 100: 317–25
结
%
不 60
良
生 50
活 质 40
量 评 30
分 患 20
者 10 比
例
0
0
果—生活质量
P<0.025
安慰剂 固令
随访时间（月）
多发性骨髓瘤的治疗 及其进展
哈尔滨血液病肿瘤研究所
美国 中国
流行病学
1949 0.8/10万 1963 1.7/10万 1988 3.1/10万 1990 4.1/10万 1999 5.3/10万
1988 0.8/10万 ↑
发病率增加的原因
社会老龄化 环境污染 诊断水平提高
欧美 中国
发病年龄
中位年龄 <40岁
福达华治疗组9例患者接受autoSCT VAD治疗组6例患者接受autoSCT
Eur J Haematol 2003: 70: 379–383
毒副反应
每组各发生两例感染: 3例不明原因的发 热, 1例注射部位局部皮肤感染
福达华组白细胞最低值低于VAD组, 血小 板减少无差异
Eur J Haematol 2003: 70: 379–383
新诊断的MM患者
固令组 n=264
安慰剂组 n=272
•MRC VI MM •新诊断的患者 •双盲 •固令 1600 mg p.o./d •常规化疗正常进行 •中位随访时间33个月
McCloskey et al. BJH1998; 100: 317–25
结 果—高钙血症
12,0 %
10,0 %
高 钙 8,0 % 血 症 6,0 % 发 生 4,0 % 率
AUTO-PBSCT ALLO-BMT Thalidomide IFN-α
FMD EDAP HDMP As2O3
长期 治疗
多发性骨髓瘤靶向治疗
沙利度胺 蛋白酶体抑制剂(PS-341.Velcabe) 三氧化二砷 法尼基转移酶抑制剂 血管内皮生长因子抑制剂
二甲氧基雌二醇(2ME2) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 热休克蛋白抑制剂 胰岛素样生长因子抑制剂 抗凋亡受体抑制剂
福达华—创新的嘌呤类似物
福达华®：
注射用磷酸氟达拉滨
阿糖腺苷的2-氟取代物 拮抗腺苷脱氨酶的作用
(2F-ara-AMP)
(HO)2OPO
NH2
N N
F H
N
N
O
HO
HO
H
对恶性淋巴细胞的高度选择性
选择性跨膜运输 磷酸化作用增强
对CLL、SLL、FL等惰性 淋巴瘤疗效卓越
整合入RNA，抑制其合成
福达华特有的作用机制 其他阿糖核苷中未发现
欧洲已进行15,000 例移植。在OR、CR、 EFS诸方面均优于常规化疗，但在OS方面是 否优于常规化疗，尚无最后结论。自体造血 干细胞移植不能治愈MM。
沙利度胺（thalidomide,反应停）
治疗MM的机制：
抑制由βFGF和VEGF介导的血管生成；
通过自由基的氧化作用损伤DNA而直接抑制肿瘤细胞； 类似于Dex，通过激活RAFTK途径诱导细胞凋亡； 抑制NF-κB和DNA的结合，阻断正常的炎性细胞因子的生成； 免疫调节作用，包括增强T细胞、NK细胞活性，促进IL-2、
3、自体外周血干细胞移植
治疗方案
有效率
化疗
57%
自体干细胞移植 81%
P
<0.0001
相关死亡率<5%
5年DFS 10%
28% <0.03
5年OS 12%
52% <0.03
(Attal M. N Engl J Med, 1996;315:91)
两次自体干细胞移植是否优于
单次？
研究组
单次
国际MM协作组
F M D方案
采用FMD治疗29例恶性NHL： OR86%，CR38%
－中山大学肿瘤防治中心 癌症 2004
FMD对比VAD治疗难治复发MM： OR 60:32%，PR 40:23％
－中山一院 罗绍凯，李娟等
MM的治疗指南（NCCN，2004）
MM的治疗指南（NCCN，2004）
UK Myeloma Forum Guideline
中位生存期 30个月 38个月
36 ～44个月
结论：联合化疗优于MP （美国综合资料）
M2与VAD优缺点比较
优点
缺点
M2 有效；耐受性好
损伤干细胞
肾衰者慎用
VAD
有效，起效快； 不经肾排泄； 不损伤干细胞
易并发感染 心脏毒性 患者依从性差
MM的维持治疗
化疗取得CR或接近CR而处于平台期时， 停止化疗，改用维持治疗。
沙利度胺 1、Thal:domide 2、衍生物 CC-5013、Revimid 3、衍生物 CC-4047 A
抑制TNF-α副作用小
原理
一、通过促进mRNA降解，抑制单核分泌， 降低TNF-α水平
二、促进童贞T细胞表达共刺激分子并使 之活化增加。
三、促进T细胞分泌IL-2、IFN-α、放大 NK细胞毒性效应
<60岁的患者初治，HDT 后的ASCT 应作为其初始治 疗(primary treatment)。
60-70岁患者应根据其临床状态决定是否行HDT后的 ASCT 。
>70岁患者MP是其标准的化疗方案。 <50岁伴有严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<50
ml/min)也应该行HDT 后的ASCT 。 预处理方案：melphalan 200 mg/m2 不加 TBI Double ASCT的临床试验
3 肾功能衰竭 联合化疗＋血浆交换
4 DVT的预防
单用反应停： DVT<5％
反应停＋激素：DVT 16 ~ 34％
预防：
华法令 （INR 2 ~ 3）
DVT<7%
二．干细胞移植
1、同基因骨髓干细胞移植
美国 7例 其中2例已分别生存8年和 15年以上。
瑞典 6例 其中3例已存活6年以上。
表明同基因干细胞移植可能治愈MM。
65岁 2%
中位年龄 <40岁
52.9岁 （1992） 57岁 （2003） 5%
（中国实用内科杂志2004，24；108）
MM的自然进程
未治患者的中位生存期 进入进展期后
17个月 6个月
（Osgood E. Cancer Chemo Ther Rep.1960）
MM化疗药物分类
烷化剂——氮芥类（马法兰、环磷酰胺） 亚硝脲类（卡氮芥）
2、异基因干细胞移植
美国50例、意大利27例、加拿大17例 4年生存率 30% 10年生存率 20% 相关死亡率 40%～50%
可治愈部分患者，但相关死亡率过高。 建议：55岁以下、有HLA相合血缘相关供髓
者、 病情进展的MM患者可作为移植 对象。
非清髓性异基因干细胞移植
预处理：100~140mg/m2 Melphalan + Fludarabine
四、通过阻断NF-kB与DNA结合，或抑制 1kB激酶活性。
五、直接诱导酶依赖性凋亡
反应停治疗MM疗效结果
研究者
病例数
治疗量 疗效
mg
总有效(%)
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂——蒽环类（阿霉素） 鬼臼类（VP-16）
抗微管蛋白类——长春硷类 激素类——肾上腺皮质激素
MM常规化疗效果
MP或CP
有效率 中位生存期 5年生存率 >10年生存率
40～60% 30个月 25% <5%
联合化疗是否优于MP/CP
MP M2 VAD
有效率 CR率 50% <5% 87% 10% 84% 10～25%
2,0 %
10,1 % 5,1 %
固令 安慰剂
0,0 %