(3) 可逆的蛋白质磷酸化E.H. Fischer和E.G. Krebs (1992 年诺贝尔奖得主) 蛋白质激酶和磷蛋白磷酸酶
(4) G蛋白的发现
Martin Rodbell 和Alfred G. Gilman (1994年诺贝尔 奖得主)
i. GTP是胰高血糖素激活肝细胞AC必需的
ii. 在作用中，GTP发生水解
• 按照溶解性质，则可以将激素简单地分为水溶性 激素和脂溶性激素。
脂溶性激素和水溶性激素的性质比较
特征
合成后贮存 结合蛋白 半寿期 受体 作用机制
脂溶性激素 (如固醇类激素和甲状腺素)
水溶性激素 (如肽类激素和肾上腺素)
除了甲状激素以外很少见 总是
长（数小时或数天） 细胞质或细胞核，极少数在细胞
膜 直接
• 需要产生和分泌激素的生物——复杂的 多细胞生物
• 激素的分类 • 激素的化学本质 • 浓度低——动物在静息状态下，血液肽
类激素的浓度为10-12~10-10mol/L，固醇类 激素的浓度为10-10~10-8mol/L。 • 作用能产生强烈的生物学作用
激素的分类
• 化学本质分为肽类或蛋白质激素、固醇类激素、 氨基酸衍生物激素、脂类激素等几类
成，它存在于所有的真核细胞，在进化上具有高度的保 守性，在三维结构上像一个哑铃，一段7圈长的α-螺旋将 两个球叶相连，每一个球叶具有两个α-螺旋-环-α-螺旋这 种结构模体，每一个α-螺旋-环-α-螺旋能结合一个钙离子 。
☺ 功能 (1) 作为糖原磷酸化酶的δ亚基 (2)直接激活其他蛋白 (3)通过依赖CaM蛋白质激酶间接激活其他蛋白
GPCRs
✓ 膜整合蛋白 • 7 段疏水的结构域= 7段跨膜的α螺旋
✓ 信号从胞外向胞内传递 ✓ 激活异源三聚体G蛋白
• 激活或抑制效应器
GPCRs
✓ 40%的临床上的药物作用靶点是
GPCR
✓ 人类基因组第四大基因家族 (> 800个)
• 激素、趋化因子、神经递质、钙离子
等。
• 嗅觉、视觉、味觉
激素与其受体结合的Scatchard作图
激素作用的详细机制
（1）激素的合成和分泌； （2）激素被运输到靶细胞； （3）激素与靶细胞膜或靶细胞内的特异性受
体结合，导致受体的激活； （4）靶细胞内的一条或几条信号转导途径被起动； （5）靶细胞内产生特定的生理或生化效应； （6）信号的终止。
激素作用的详细机制
所有的G蛋白与GDP结合的构象不同于与GTP结合的 构象。与GTP结合的G蛋白才有活性。
G 蛋白循环
G蛋白的结构组成以及它与细胞膜内侧的结合
常见的三聚体G蛋白
AC系统简图
腺苷酸环化酶系统的级联放大系统
蛋白质激酶和磷酸酶
*添加或去除蛋白质上的磷酸基团
*类型： Ser/Thr Tyr 双特异性 His
PKA识别的一致序列
* Arg-Arg-X-Ser-Z或Arg-Arg-X-Thr-Z X 为小的残基 Z 是大的疏水残基
* R亚基含有的序列: Arg-Arg-Gly-Ala-Ile 这是假底物序列
PKA的激活
肾上腺素通过PKA的“慢反应”
信号的终止
* HR*→H + R * cAMP 被磷酸二酯酶水解 * G蛋白的GTP酶 * 磷蛋白磷酸酶
激素作用的一般特征
• 高度的特异性——由受体决定 • 微量就能发挥作用——因为激素与受体的亲和力极
高，另一方面是因为激素在作用过程中存在一种级 联放大的机制。 • 水溶性激素的作用往往需要“第二信使”——已发 现的第二信使有：cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、甘油 二酯（DAG）、神经酰胺、花生四烯酸和NO等。 • 可能产生“快反应”或“慢反应” • 饱和性 • 脱敏性和终止作用
是的 少见 短（几分钟） 总是在细胞膜 间接（通过第二信使）
激素的定量
• 化学分析法（chemical assay） • 生物活性测定法（bioactivity assay） • 放射免疫测定法——由Rosalyn Sussman
Yalow创立
放射免疫分析原理的图解
使用放射免疫测定法测定ACTH的浓度
动物激素的进一步分类
• 内分泌激素 • 旁分泌激素
只作用于临近的细胞，如前列腺素、阿片肽以及一些多 肽生长因子 • 自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞，如刺激T细胞分裂的白细胞 介素-2和某些细胞癌基因的产物 • 内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来的细 胞内发挥作用。
激素的一般性质
✓ 大多数检测小分子或肽。 • 光子激活视蛋白 • 凝血酶受体激活它本身
离子通道受体 乙酰胆碱的烟碱型受体
具有内在酶活性的受体
无酶活性但直接与细胞质内的酪 氨酸蛋白质激酶相联系的受体
受体的基本性质
• 与配体结合的高度专一性 • 与配体结合的可逆性 • 与配体结合的高亲和性 • 与配体结合的饱和性 • 与配体的结合可产生强大的生物学效应
霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制
PLC（PKC）系统
• 实例- GnRH（促性腺激素释放激素） 作 用脑垂体前叶
• 细节 1. G 蛋白-Gplc-β 或Gq 2. 效应器- PLC -β 3. 第二信使-DG,IP3 ,Ca2+ 4. PKC 和钙调蛋白
钙调蛋白的结构与功能
☺ 由美籍华裔科学家张槐耀首先发现 ☺ CaM是一种对热稳定的酸性蛋白，由148个氨基酸残基组
a, b,和g 亚基; a 结合GTP 小分子G蛋白
小分子G蛋白的功能
* 翻译的起始因子、延伸因子和释放因子（蛋白质生 物合成）
* Ras (生长因子的信号转导） * Rab (小泡定向和融合） * ARF (形成小泡包被） * Ran (蛋白质进入或离开细胞核） * Rho (肌动蛋白骨架的调节）
脂溶性激素的作用机制 1. 通过细胞质受体(皮质醇和醛固酮） 2. 通过核受体(T3,T4，孕激素和雌激素） 3. 通过膜受体（爪蟾的孕激素）
水溶性激素 1. GPCR系统(AC系统和PLC系统） 2. GC系统 3. NO系统 4. RTK 系统 5. 其他
受体位于细胞质的脂溶性激素的作用机制
常见的脂溶性激素HRE一致序列
• 途径 • 硝化甘油与心绞痛
伟哥与ED • 1992年年度分子
一氧化氮
* NO作为一种旁分泌信号——只作用局 部区域
– 半衰期 = 1-5秒
* 由NO合酶催化Arg转变而来 * NO的功能
– 血管扩张 – 杀死细菌、寄生虫和肿瘤
NO and vasodilation
* NO most potent vasodilator known * produced by endothelial cells following activation by
核受体复杂与DNA结合的锌指结构
糖皮质激素受体的DNA 结合结构域与HRE的结合
与G蛋白偶联的受体作用系统
1. AC系统(PKA系统)——胰高血糖素或肾上腺 素作用肝细胞
(1) 糖原磷酸化酶的发现 Coris夫妇 (1947 诺贝尔奖得主)
Gn + Pi→Gn-1 + Gቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ1-P
(2) cAMP的发现 Earl W. Sutherland (1971年诺贝尔奖得主）和 “ 第二信使学说”
acetylcholine, GABA, adrenalin * passes from endothelial cells to smooth muscles
– passes thu’ muscle cells via gap junctions * acetylcholine, GABA, adrenalin acts as 1st messenger
6. Details
7. Deactivation ♪ 嗅觉
哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变
光信号转导中膜电位的变化
嗅觉产生的分子机制
NO 系统
-诺贝尔委员会对NO说是
• Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad (1998诺贝尔奖得主）发现NO是一种 信号分子 合成
激素及其受体介导的信息转导
激素的定义
• 经典的定义——激素是由特定的组织产生并分泌到血 流之中，通过血液的运输到达特定器官或组织，而引 发这些器官或组织产生特定的生理生化反应的一类化 学物质。
• 更广泛的定义——激素是一类非营养的、微量（微摩 尔或更低浓度）就能发挥作用的细胞间转导信息的化 学物质。就动物而言，分泌激素的细胞被称为内分泌 细胞，受激素作用的细胞被称为靶细胞。
激动剂和拮抗剂
Scatchard作图法
• Scatchard作图法是一种非常有用的研究激素与受体相互作用 的方法：已知激素（H）和受体（R）的结合是可逆的，假 定激素与激素之间，受体与受体之间无相互作用。 激素
（H）和受体（R）的反应式为：H+R→HR,假定Ka为结合常 数，Kd为解离常数，根据质量作用定律可以得出
受体和配体
• 定义 • 受体的本质、结构和分类
1. 细胞内受体——细胞质受体和核受体 2. 细胞表面受体 （1）G蛋白偶联受体（GPCR或7TM） （2）离子通道受体 （3）酶受体 （4）无酶活性但直接与细胞质内的酪氨酸蛋白质 激酶相联系的受体 （5）其他受体
固醇类激素细胞质受体结构模型
G蛋白偶联受体的结构与功能
磷酸肌醇系统的详细图解
磷脂酰肌醇的代谢转变
PKC系统的信号终止
II. HR*→H + R II. G 蛋白的 GTP酶 III. 第二信使的降解
Li+ － IP3→IP2→IP→I→PI→PIP2 a) 躁狂症与治疗 b) 佛波脂与肿瘤 III. Ca2+- 泵 IV. 磷蛋白磷酸酶