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主要从事心血管病临床和介入治疗。
E 2m ail :yangshengli @m edm ail.com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204中图分类号:R 97216文献标识码:A 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。
胆固醇合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网(endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00～5∶00达高峰[1]。
他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合成。
具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。
近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。
人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3]。
下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。
1 炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。
氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。
血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。
2 他汀类抗炎作用的实验和临床证据他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。
同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。
他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。
从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。
CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。
211 心脏移植在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存活率提高到94%(对照组是78%)。
提示他汀类也有免疫抑制作用。
212 动物和体外模型的证据辛伐他汀可减少小鼠足趾炎症反应肿胀度。
但是他汀类抗炎的程度仍有争议。
他汀类可抑制在体白细胞-内皮细胞的交互作用。
这可能是一种重要的抗炎机制,因为白细胞-内皮细胞的交互作用是炎症发生的一个重要阶段,并且可能是动脉粥样硬化形成的限速因子。
辛伐他汀能抑制在体大鼠白细胞在活化的肠系膜内皮上滚动及其随后的静态粘附和迁移。
同样,罗苏伐他汀(ro suvastatin)也有相似的抗粘附作用,在敲除3型一氧化氮合酶(NO synthase type3,NO S3)基因小鼠就会缺乏此种作用。
说明至少在这些啮齿动物中,他汀类对血管壁作用时,NO产物的调节和NO S3表达起到非常重要的作用。
正如人们期待的那样,他汀类能有效的减少实验性动脉粥样硬化。
阿托伐他汀能减少高脂饮食和内皮损伤所致的兔股动脉动脉粥样硬化,巨噬细胞浸润消失,单核细胞化学趋化因子-1(M CP-1)和炎症转导因子核转录因子(N F)-ϑB减少,病变范围减轻。
其中巨噬细胞炎性成分完全抑制是一个重大发现。
在灵长类动物也被证实[12],在弥猴实验中,虽然病变大小没有区别,但巨噬细胞含量在普伐他汀组降低214倍,在辛伐他汀组降低113倍,血管粘附分子(vascular cell adhesi on mo lecule,V CAM)-1、炎性细胞因子白细胞介素(I L)-1和组织因子表达均减少,而病变部位的平滑肌细胞和胶原量增加。
这些证据说明他汀类选择性的减少炎症反应与降胆固醇无关。
这些作用在脑缺血损伤中再一次被证明,他汀类可增加血流、减少梗塞范围和改善脑功能,如果NO S3基因敲除则作用消失。
在大鼠心肌缺血再灌注模型中,辛伐他汀和普伐他汀能改善冠脉血流和左室功能,这可能是中性粒细胞浸润减少、内皮P-选择素(P-selectin)和中性粒细胞Β2整联蛋白(Β2integrins)表达降低所致粘附减少的缘故。
同样,辛伐他汀也可使梗塞范围减少51%。
在多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓炎模型中,他汀类(洛伐他汀)具有改善病情和预防作用[13,14]。
他汀类可抑制免疫反应介导的周围血细胞增殖,因此具有一种免疫抑制和抗炎作用(比如T-淋巴细胞金属基质蛋白酶-9是减少的),然而,在人类,它们对T-淋巴细胞具有免疫调节效应如T h1-促进巨噬细胞因子(T h1-p romo ting m acrophage cytok ine) I L-12和T h1细胞因子干扰素-Χ(T h1cytok ine interferon (IFN)-Χ)是增加的,T h1 T h2平衡被打破,但在大鼠则无此作用[15]。
氟伐他汀降低单核细胞粘附,减弱淋巴细胞功能相关抗原-1(L FA-1)和细胞间粘附分子(I CAM)-1的表达,这种作用可被甲基戊酸(m evalonate)所逆转。
洛伐他汀也可轻度减少单核细胞的M A C-1表达,并且M A C-1依赖的单核细胞对内皮细胞的粘附降低。