2013年12月第34卷第6期首都医科大学学报Journal of Capital Medical UniversityDec．2013Vol.34No.6基金项目：国家杰出青年科学基金（81025007）；国家自然科学基金（30872846）；北京市自然基金（7102030）；北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人（2009-02-007）和鼻病研究北京市重点实验室2012年阶梯计划项目（Z121107009212032）。
This study was supported by National Science Foundation for Distinguished Young Scholars （81025007）；National Natural Science Foundation of China （30872846）；NatureScience Foundation of Beijing （7102030）；Beijing Health Bureau Fund for Distinguished Medical Expert （2009-02-007）；Beijing Science andTechnology program （Z121107009212032）．*Corresponding author ，E-mail ：dr．luozhang@gmail．com 网络出版时间：2013－12－0509ʒ39网络出版地址：http ：∥www．cnki．net /kcms /detail /11．3662．Ｒ．20131205．0939．006．html［doi ：10.3969/j．issn.1006-7795.2013.06.006］·过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎·过敏性鼻炎的遗传学研究进展赵延明1张罗1，2*（1．首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京100730；2．教育部耳鼻咽喉头颈外科重点实验室，北京市耳鼻咽喉科研究所，北京100005）【摘要】近年来过敏性鼻炎在全世界的发病率呈上升趋势，已成为各国医疗支出的重要负担。
有关过敏性鼻炎的病因、发病机制及治疗等方面尚有很多问题亟待解决，而过敏性鼻炎的遗传学研究是发现新的致病机制、指导临床预防及探索药物靶向治疗途径的有效手段。
本文旨在对过敏性鼻炎的遗传学研究方法和研究进展作一概述。
【关键词】过敏性鼻炎；基因；遗传学【中图分类号】Ｒ765．21Progress in genetic study on allergic rhinitisZHAO Yanming 1，ZHANG Luo 1，2*（1．Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery ，Beijing Tongren Hospital ，Capital Medical University ，Beijing 100730，China ；2．Key Laboratory of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery ，Ministry of Education of China ，Beijing Institute of Otolaryngology ，Beijing 100005，China ）【Abstract 】Allergic rhinitis is a disease of high prevalence and has exhibited a fairly rapid upward trend all over the world．This high prevalence translates into a high cost to society．There are still some unanswered questions related to the etiology ，pathogenesis and treatment of allergic rhinitis．The genetic study of allergic rhinitis is an effective way to detect novel mechanism ，prevention and personalized drug therapy in allergic rhinitis individuals．The aim of this review is to elaborate on the methods and progress of the genetic study on allergic rhinitis．【Key words 】allergic rhinitis ；gene ；genetics过敏性鼻炎（allergic rhinitis ，AＲ）是IgE 介导的鼻黏膜炎症反应，近年来其发病率呈上升趋势，在全世界范围内的发病率约为23%，中国中心城市的自报患病率为8．7% 24．1%［1］。
2002年美国在AＲ上的医药花销为600万美元［2］，AＲ给世界卫生支出造成的负担已不容忽视。
从1916年Cooke 和Vander Veer提出过敏性疾病为“单基因遗传疾病”至今，过敏性疾病的遗传学研究经历了近一个世纪的时间，如今已公认过敏性疾病为多基因遗传疾病，并且基因与环境之间，基因与基因之间的相互作用共同决定疾病的发生发展。
AＲ作为过敏性疾病中的一种，其遗传学研究也经历了一个世纪的曲折发展。
1过敏性疾病的遗传学研究方法回首前人在过敏性疾病遗传学研究上取得的成就是令人振奋的，大量的致病基因被确定，过敏性疾病的发病机制趋于明朗，而随着生物实验技术的发展，统计分析方法的改进，在未来的研究中注定会取得更多的成果。
但同时也无法忽略这些研究中存在的问题，包括如何明确所有参与疾病发生发展的易感基因及致病基因以及过敏性疾病发生的确切机制、如何解释实验研究的可重复性低以及怎样明确发病过程中环境和基因间的相互作用等。
要了解并解决这些问题就要先从有关过敏性疾病遗传学研究的方法第6期赵延明等：过敏性鼻炎的遗传学研究进展上着手。
在探究过敏性疾病的致病基因的过程中基因组连锁研究和候选基因相关性研究是最早应用的主要研究手段。
1．1基因组连锁研究基因组连锁研究的研究群体是家系成员，检测到基因组中某一区域与疾病相关后，再通过进一步提高分辨率，最终确定哪些基因与过敏性疾病相关。
应用于家系研究群体的基因组连锁研究的主要优点是：①检测的单核苷酸多态性（single nucleotide polymor-phisms，SNP）位点少（可以少于500个）。
由于家族成员间的基因来自共同的祖先，使得个体之间存在相同的较大区域的基因序列，因此对于需检测SNP位点数目可以少于500就足够达到实验要求；②不需要候选基因假设。
相对于候选基因相关性研究，基因组连锁研究不需要挑选与过敏性疾病相关的候选基因，而是直接对实验对象的整个基因组进行检测；③可以发现新的疾病相关基因。
由于候选基因研究无法探测新的致病基因，而基因组连锁研究弥补了这一缺点，在发现新的致病基因的研究中发挥了重要作用，早期的研究中发现的基因位点为后续的研究提供了依据及线索；④在多表型混杂因素的影响下基因组连锁研究是检测目的等位基因的理想手段。
1．2候选基因研究候选基因研究关注的是在过敏性疾病发生中参与炎症反应的各个因子的编码基因及相关基因，例如IgE候选基因和细胞因子候选基因，这些基因编码的产物在过敏性疾病中的作用已经得到公认，候选基因的变异与疾病的相关性是通过比较病例组和对照组人群的等位基因频率或者是基因型频率得出的。
候选基因研究的主要缺憾来自人口结构的差异，由于病例组和对照组人群可能来于不同人口结构，其等位基因的分布频率必然存在差异，干扰了候选基因研究结果的可靠性，但在校正了统计学分析方法后，候选基因研究已经可以用于人口结构差异的样本研究。
虽然与基因组连锁研究相比，候选基因相关性研究不能用于发现新的疾病易感基因位点，但其主要优点为：①基因检测功效高。
相对于基因组连锁研究，相同样本量的研究中，候选基因研究对危险度低的致病基因的检测功效较高，这反映了对于危险度低的致病基因，其等位基因的分布频率在家系人群中与非相关人群相比差异并不明显；②样本获取容易。
候选基因研究不要求大样本量的家系人群，非家系的样本人群即可满足要求，相对于基因组连锁研究而言更容易获取研究样本，而且对同样本量大小的研究候选基因相关性研究比基因组连锁研究具有更高的统计学效力［3］；③对标记物密度要求高。
研究人群为非相关个体使得基因组中相同序列较少，所以候选基因研究要求更高密度的标记物。
在AＲ的研究过程中，无论是基因组连锁研究还是候选基因研究，都面临同样的问题，即研究结果的可重复性低。
在不同人群中独立的可重复的基因型-表型相关性是确定AＲ相关基因最有力的证据。
何为独立的重复研究？先前的研究中把一个等位基因变异当作重复实验的基本单位，但随着SNP检测序技术的发展，更多的学者认为应当把某个基因区域作为重复实验的基本单位，因为已经有先例证明，同一基因的功能变异与过敏性疾病易感性相关联［4］。
AD-AM33基因就很好的说明了这一问题，基因中SNP及单体型在所有被检测人群中都无相关性，而在不同人群中存在着不同的疾病相关风险SNP和单体型，这提示了疾病易感性的复杂性，可能在同一基因上存在不只一个风险SNP，他们共同决定了疾病的易感性。
就重复性实验而言，相对于表型，重复的实验标准是与原始实验完全相同的表型下得出的阳性结果，而对于基因型，严格的标准是与原始实验完全相同的SNP、单体型及风险等位基因下得出阳性结果，对于一个疾病易感基因最有力的支持就是在严格标准的基因型及表型下得到的阳性重复结果。
2过敏性鼻炎的遗传学研究在过去的10年中，基因组连锁研究最早用于探索过敏性鼻炎的风险等位基因。
确定了一系列AＲ易感基因位点区域，表1中列出了近年在过敏性鼻炎家族人群进行的遗传学研究成果。
基因组连锁研究中收集样本量足够的过敏性鼻炎家族人群是研究面临的主要困难。
丹麦学者在收集大规模家族性过敏性鼻炎患者方面优势突出，并利用基因组连锁研究的方法在AＲ的早期遗传学研究中做出贡献，发现了多个风险等位基因区域。
但是即使在同一国家，来自丹麦的4个过敏性家族研究中确定的基因区域也没能完全重叠。
这可能与AＲ临床表型的选择及患者人群差异有关，但也从另一个方面说明了过敏性鼻炎作为复杂疾病在遗传学研究中的困难性。
利用基因组连锁研究家族人群的成果，为后908首都医科大学学报第34卷表1过敏性鼻炎基因组连锁研究Tab．1Genome-wide linkage study of AＲDiseases Gene Number of family Country YearAＲ4q24-q2733Denmark2001［5］AＲ1p36．2，4q13．3y，9q34．348Japan2002［6］AＲ4q32．2100Denmark2004［7］AＲ2q32，3p24-p14，9p22，9q22-q34295French2005［8］AＲ3q13，6p23-p24，9q34．3250Sweden2006［9］AＲ3q13．31236Denmark2006［10］AＲ1q31-q32，20p12190Denmark2012［11］AＲ：allergic rhinitis．来的进行定位克隆确定具体的易感基因提供了宝贵的线索。