Vol．41No．5（2010）
ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY 外消旋氯吡格雷的合成
许珂慧刘蓓蓓林斐斐潘冰凡郭海昌（台州学院医药化工学院，浙江
临海
317000）
摘要：以噻吩乙胺为起始原料，经Pictet Spengler 反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐，
然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷，总收率达61.5%。
关键词：氯吡格雷；2-噻吩乙胺；Pictet Spengler ；α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；合成
收稿日期：2010-02-04
作者简介：郭海昌（1976－），男，讲师，从事药物及中间体的合成研究。
文章编号:1006-4184（2010）05-0006-02
农药·医药化工
氯吡格雷是高效的抗血小板凝聚剂，临床用于预防心肌梗塞、中风及动脉粥样硬化，作用强度高，副作用低[1-3]。
该药在欧美发达国家己大量使用，但由于价格昂贵，在我国还处在推广阶段。
文献报道的氯吡格雷合成路线较多，按其起始原料或关键中间体的不同可分成两大类：一类是以噻吩乙醇为起始原料，主要和邻氯苯甘氨酸等经几
步反应后得到产物[4,5]；另一类以噻吩乙胺为起始原料，主要和邻氯扁桃酸或α-卤代邻氯苯乙酸等经几步反应后得到产物[6-10]。
本文采用后者路线，以噻吩乙胺为起始原料，经Pictet Spengler 反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐，最后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷。
1实验
1.1试剂与仪器
α-溴代邻氯苯乙酸和2-噻吩乙胺为工业品（纯
度>98%），其余试剂均为市售化学纯或分析纯试剂。
高效液相色谱仪（美国Waters 公司），WRS-1A 数字熔点仪（上海物理光学仪器厂），NMR-200型核磁共振波谱仪（美国瓦里安公司），FTIR-8400傅立叶交换红外分光光度计（日本岛津公司）。
1.2实验步骤
1.2.1α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备
250mL 三口烧瓶中加入α-溴代邻氯苯乙酸24.9g （0.01mol ），100mL 无水甲醇，4g 浓硫酸，搅
拌回流反应5h ，然后蒸馏回收多余的甲醇，冷却后加入50mL 乙醚，20mL 冰水，分层，以5%的碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得剩余物约22g （收率83%），可直接用于下一步反应。
1HNMR δ（ppm ）(CDCl 3)：3.76(3H)，5.90(1H)，
7.20～7.78(4H)。
1.2.24,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐的制备
500mL 三口烧瓶中加入200mL 的乙醇氯化氢
溶液，2-噻吩乙胺20.3g （0.16mol ），5.7g （0.19mol ）多聚甲醛，回流反应5h ，浓缩至干，剩余物加无水乙醇重结晶，过滤，烘干得白色固体21.1g （收率
75%）。
1HNMR δ（ppm ）(d-DMSO)：3.04(2H)，3.32(2H)，4.22(2H)，6.92(1H)，7.44(1H)，9.81(2H)。
6--
2010年第41卷第5期
《浙江化工》
1.2.3外消旋氯吡格雷硫酸盐的制备
250mL 三口烧瓶中加入甲醇100mL ，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐8.8g （0.05mol ），碳酸钾13.8g （0.1mol ），搅拌30min ，然后加入α-溴代邻氯苯乙酸甲酯13.2g （0.05mol ），升温至回流，反应6h 。
冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50
mL 乙酸乙酯，加热回流，冷却，过滤，滤液滴加5g
浓硫酸，析出固体，过滤，丙酮洗涤，烘干得到白色晶体17.3g （收率82%）。
1HNMR δ（ppm ）(D 2O)：3.12
(2H)，3.62(2H)，3.70(3H)，4.23(2H)，5.72(1H)，6.60(1H)，7.21(1H)，7.40~760(4H)。
2结论
本文合成了外消旋氯吡格雷硫酸盐，总收率达
61.5%（以2-噻吩乙胺计），其IR 谱图和标志样一致，
其产品也可以以盐酸盐、磺酸盐等其他酸的盐存在。
在合成4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐时[9]，以盐酸水溶液作溶剂，发现其产物中总有约
30%的2-噻吩乙胺因水解未能反应，导致产物分离
较难；改为本文的方法后产物处理较易。
参考文献：
[1]Mills D C B,Puri R,Hu C J,et a1.Clopidogrel inhibits the binding of ADP analogues to the receptor mediating inhibition of platelet adenylate cyclase [J].Arteriosclerosis and Thrombosis,1992,12:430-436.
[2]Salvi P,Heilmann E,Nurden P,et a1.Clopidogrel:An antithrombotic drug acting on the ADP -dependent activation pathway of human platelets
[J].Clinical and Applied
Thrombosis/Hemostasis,1996,2:35-42.
[3]姜丹.急性缺血性脑血管病早期诊断和对策[J].安徽
医药,2005,9(8):624-626.
[4]Khatri H N,Dehoff B S.Process for preparation of 2-thiophene ethanamine and its conversion to ficlopidine:EP,0439404[P].1991-07-31.
[5]Deseamps M,Radisson J.Preparation of methyl α-[4,5,5,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyrid -5-y1]-2-chlorophenyl acetate:EP,0466569[P].1992-01-15.
[6]Maria A B,Cstarin M,Molnarl M,et a1.New interm ediates for clopidogrel and analogs and process for their preparation:WO,199851681[P].1998-11-19.
[7]Radisson J,Braye E.Preparation of thienylethyland bis (thienylethy1)amines as intermediates for antihacterial agent:EP,0274324[P].1988-07-13.
[8]Boulder E L,Louisville H N K.2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno [3,2-C]pyridine derivatives:US,4906756[P].1990-03-06.
[9]Roquettes A B,Toulouse D F.Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thienopyridy1)(2-chloropheny1)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it:US,4847265[P].1989-07-11.
Synthesis of Racemic Clopidogrel
XU Ke-hui,LIU Pei-pei,LIN Fei-fei,PAN Fan-bing,GUO Hai-chang
(School of Pharmaceutical and Chemical Engineering,Taizhou University,Linhai 317000,China)
Abstract:Racemic clopidogrel was synthesized from 2-(2-thienyl)ethylamine through Pictet Spenglerand reaction to give 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-C]pyridine,then reacted with methyl α-bromo -2-chloro -phenylacetate.The overall yield was 61.5%.
Key words:clopidogrel;2-(2-thienyl)ethylamine;methyl α-bromo-2-chloro-phenylacetate;synthesis
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