ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
ＨＣＣ．Ｉｎ
ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ
ｏｎ
ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ
ｏｎ
ｔｈｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＳＴＡＴ３
ｗｉｔｈ ｔｈｅ
ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ＨＣＣ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄ
ｔｈｅ ｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｃａｕｓａｌ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ
要作用。Ｔａｉ等”研究发现，在Ｈｅｐ２Ｂ、Ｈｅｐ３Ｂ等ＨＣＣ细胞系
中，ＳＴＡＴ３活性与细胞转移潜能呈明显正相关，表明ＳＴＡＴ３ 还与ＨＣＣ发生后的侵袭转移密切相关。目前研究表明， ＳＴＡＴ３可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增加新生血 管形成和调节免疫逃避等 发挥其致癌作用。 １．诱导肿瘤血管形 成：活化的ＳＴＡＴ３能与血 管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ
史堡亟陵匡堂叁盍２Ｑ！受生５旦箜５Ｑ鲞筮５翅￡丛！』￡盟！丛园，丛型２Ｑ！§，ｙ止蔓Ｕ坚』
．综述．
信号传导与转录激活因子３与肝细胞癌的研究进展
谢佳新高秋菊
【摘要】肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是我国常见的恶性肿瘤，病死率高。探索ＨＣＣ 的相关危险因素和治疗靶标，开展ＨＣＣ病因预防和早期治疗具有重要公共卫生价值。信号传导与转
Ｐ酗，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ
０５００８１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｘｉｅ
Ｊｉａｘｉｎ，Ｅｎｔａｉｌ：ｘｉｅｊｉａｘｉｎｌ００６＠１６３．ｃｏｎ
ｏｎｅ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｓ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｅａｒｌｙ
ＨＢＶ的ＤＮＡ滴度、基因型为ｃ、病毒变异（Ｔ１６７４Ｃ／Ｇ、 Ｔ１７５３Ｖ、Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ等）均是ＨＣＣ的危险因素【２１。丙型 肝炎病毒（ＨＣＶ）慢性感染、酒精性肝病及黄曲霉毒素Ｂ１ （ＡＦＢｌ）长期摄入也增加ＨＣＣ发病风险。ＨＢＶ慢性感染者 在相同的环境暴露下临床转归不同，不同种族人群对ＨＣＣ 易感性也具有差异，表明宿主遗传因素在ＨＣＣ的发生中具 有重要作用。信号传导与转录激活因子３（ｓｉｇｎａｌ
Ｒｅｖｉｅｗ
ｏｎ
ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ Ｘ／ｅ Ｊｉａｘｉｎ，Ｇａｏ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ Ｑｉｕｊｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｔｈｕｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ ＮＣＯ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ
负调节
磷酸化作用
细胞质
Ｙ
细胞核
磷酸化作用
ａｌｐｈａ．ＨＩＦ．１ａ）的转
录表达，而ＨＩＦ．１０ｔ使ＶＥＧＦ 的转录表达继续，在ＨＣＣ 肿瘤血管形成中具有重要 作用。ＳＴＡＴ３还能促进淋 巴内皮细胞生长，为ＨＣＣ 侵袭转移提供条件。通过 褪黑激素阻断ＨｅｐＧ２细胞 内ＳＴＡＴ３／ＨＩＦ．１０ｔ通路后， 可以降低ＶＥＧＦ的表达水 平，从而起到抗血管生成 作用‘”。Ｓｏｎｇ等㈣研究发现 帕比司他（ＬＢＨ５８９）可以 ＩＬ一６：白细胞介素６；ＥＧＦ：表皮生长因子；ＩＦＮ一０【：干扰素．ｃｔ；ＪＡＫ：Ｊａｎｕｓ激酶；ＳＴＡＴ３：信号传导与转录激活因
录激活因子３（ｓｉｇｎａｌ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
３，ＳＴＡＴ３）是多条炎症信号通路的关键分
子，在肝癌组织中有较高表达水平，其异常活化可能与ＨＣＣ的发生发展、侵袭转移和预后等过程密切 相关。本文对ＳＴＡＴ３与ＨＣＣ相关性研究、ＨＣＣ病因预防、针对性治疗等问题进行综述，可为ＨＣＣ预防 和治疗策略制定提供参考。 【关键词】癌，肝细胞；信号传导；信号传导与转录激活因子３；肝炎病毒，乙型； 基金项目：河北省自然科学基金（Ｈ２０１５５０９００１） 预后
促进ＳＴＡＴ３与活化受体结合形成二聚体，进入细胞核内调 控靶基因转录；（４）羧基末端转录激活结构域：在转录激活
万方数据
生垡嚣随匡堂苤盍２Ｑ！§生§旦筮艘鲞筮§期￡ｈ也』￡塑！丛鱼：丛型２Ｑ！鱼ｙＱ！：§Ｑ，盟Ｑ：』 域内的色氨酸（ｓ７２７）或接近Ｃ端的酪氨酸（Ｙ７０５）被磷酸化 后，ＳＴＡＴ３即被激活；（５）ＳＨ３区：位于第５００一一６００位氨基 酸，能与富含脯氨酸的基序结合。 白细胞介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．６，ＩＬ．６）、表皮生长因子 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
控者，在ＨＣＣ的发生发展，浸润转移及预后中扮演重要角
关。发状分裂相关增强子．５（ＨＥＳ５）表达水平在ＨＣＣ细胞 系中上调，表达水平与癌转移能力和组织分级密切相关，敲 除ＨＥＳ５可使磷酸化ＳＴＡＴ３（Ｐ—ＳＴＡＴ３）水平降低，表明ＨＥＳ５
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，
细胞外信号（ＩＬ一６、ＥＧＦ、ＩＦＮ－ａ等）
ＶＥＧＦ）启动子结合，诱导
其转录表达，进而促使 ＨＣＣ癌及癌旁组织的微血 管和淋巴管生成，促进癌 转移１４１。ＳＴＡＴ３还能在缺 氧环境下诱导缺氧诱导因 子．１０ｔ（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｆａｃｔｏｒ Ｉ
ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３・９６２４．２０１６．０５．０１７ 作者单位：０５００８１石家庄，白求恩医务士官学校预防医学教 研室 通信作者：谢佳新，Ｅｍａｉｈ ｘｉｅｊｉａｘｉｎｌ００６＠１６３．ＣＯＢ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
对活性干扰素．－＇，／（ＩＦＮ一１）回文序列元件的序列；（３）ＳＨ２区：
ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、干扰素一仪（ＩＦＮ．Ｏｔ）等多种细
胞和生长因子可与细胞膜表面的特异受体结合，通过酪氨
酸激酶使受体酪氨酸磷酸化，进而激活胞浆中的ＳＴＡＴ３分 子，形成同源或异源二聚体后作为转录因子进入胞核内，通 过Ｊａｎｕｓ激酶．信号传导与转录激活因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）等信号 通路调节靶基因转录。在ＳＴＡＴ３被活化的同时，机体也启 动了包括ＳＨＰ磷酸酶和细胞信号抑制因子３（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ
３．调节肿瘤细胞免疫：活化的ＳＴＡＴ３降低机体免疫系
统对肿瘤细胞的监视和杀伤功能，从而为肿瘤细胞的生长 提供有利条件［９１。通过检测肝癌细胞中异常活化的ＳＴＡＴ３ 信号通路对自然杀伤细胞（ＮＫ）免疫功能的影响，发现阻断 ＳＴＡＴ３的转录活性不仅能抑制肝癌细胞增殖，诱导肝癌细 胞凋亡，还通过调节肝癌细胞中白细胞介素．１０（ＩＬ．１０）、转 化生长因子．１３（ＴＧＦ．１３）等炎症因子的表达，改变肿瘤微环境 中ＮＫ免疫耐受状态，使其易于活化而杀伤肿瘤细胞，表明 ＳＴＡＴ３参与了ＨＣＣ癌细胞与机体免疫系统的相互作用。
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
３（ＳＴＡＴ３）ｉｓ
ｔｈｅ ｋｅｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｒｅｃｅｎｔ
ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ＨＣＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＳＴＡＴ３ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ，ａｎｄ ａｂｅｒｒａｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ３ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ
容易发展为ＨＣＣ”。Ｔｅｋｌｅ等１８１研究发现，活化的ＳＴＡＴ３能与 ＭＭＰ．２启动子区高亲和位点结合，直接调控其转录，与 ＭＭＰ一２等的表达呈正相关。
３，ＳＯＣＳ３）在内的负反馈调节机制（图１），
保证了ＳＴＡＴ３在正常细胞中的活化是短暂的，而在许多恶 性肿瘤如ＨＣＣ中，ＳＴＡＴ３处于持续活化状态。 二、ＳＴＡＴ３促进ＨＣＣ形成和侵袭转移机制 ＨＢＶ慢性感染者通常经历慢性肝炎、肝硬化和肝癌“三 步曲”，最终导致不良疾病结局，在疾病进展的过程中， ＳＴＡＴ３过度激活在ＨＢＶ感染后肝脏炎症致癌过程中发挥重
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ｔｈｅ
ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ
ｆａｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ，ａｎｄ ａｃｔｉｖｅｌｙ ｃａｒｒｙ ｏｕｔ ｔｈｅ ｉＳ ｏｆ ｇｒｅａｔ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｖａｌｕｅ．Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ｆＨ２０１５５０９００１１
肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是常见的恶 性肿瘤，目前在我国全部恶性肿瘤死因中居第２位，且发病 率呈缓慢上升趋势ｕＩ。ＨＣＣ具有侵袭力强、易转移、预后差 的特点，其预后５年存活率仅为１０％一２０％。ＨＣＣ的发生是 多种病因参与，多步骤的渐进过程。在我国，乙型肝炎病毒
万方数据
・４７０・
生堡亟随医堂塞盍垫！鱼生』月筮』Ｑ鲞筮５期ｇ丛Ｂ』堕业丛趟，丛§Ｙ ２Ｑ！鱼ｙＱ！：』Ｑ，盟Ｑ：』
异常活化的ＳＴＡＴ３在调节靶基因表达，促进ＨＣＣ发生 发展的同时，某些细胞和转录因子通过激活ＳＴＡＴ３信号通
路，促进细胞分化增殖，与ＨＣＣ的侵袭转移和不良预后相
３．经ＳＴＡＴ３介导的ｌｎｃＲＮＡｓ与ＨＣＣ的相关性：ｌｎｃＲＮＡｓ 虽无蛋白质编码功能，却是基因表达和细胞过程的重要调
（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）慢性感染是ＨＣＣ最重要的病因，
ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ