1 FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览 1
蛋白激酶 2
蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-3
磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多4
的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及5
病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、6
心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。 7
8 图1 Mechanism of protein kinases and related publications 9
10 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK11
及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了51812
种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有13
关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角14
色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面15
反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。 16
蛋白激酶抑制剂及其分类 17
过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是18
基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达19
10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物20 2
Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均21
每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激22
酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月23
底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于24
临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或25
蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确26
的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。 27
28
蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，29
特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α30
-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制31
剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个32
保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。 33
34 3
图2 Kinase structure and different types of reversible small-molecule 35
kinase inhibitor 36
根据结合模式的不同，激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。前者指化合物37
通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而封闭ATP的结合空间，38
该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域及DFG基序构象的不同，可分为39
四种主要的不同亚型(图2B)。类型Ⅰ为ATP竞争性抑制剂，结合与活性形式激40
酶DFG基序上的Asp残基。类型Ⅱ抑制剂结合与非活性状态的激酶中，其上DFG41
基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型Ⅲ的抑制剂结合在ATP附近别构位点上，42
但同ATP结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂结合在远离ATP结合位点的别构43
作用区域。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一划分在类型Ⅴ里面，44
作用模式与上述四类有所不同。 45
46 图3 Small molecular kinase inhibitors approved by FDA in 2001-2016 47 在获批的31中小分子激酶抑制剂类药物中(图3)，绝大多数为酪氨酸激酶抑制48
剂，还有些属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，只有2014年七月获批的Idelalisib49
属于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白及药物属性的不同，分类整理如下： 50
1. FDA批准的可逆NRTK(非受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物 51 4
52 图4 Reversible NITK inhibitors 53
54 2. FDA批准的可逆RTK(受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物 55 5
56 图5 Reversible RTK inhibitors-1 57
58 图6 Reversible RTK inhibitors-2 59 6
60 3. FDA批准的不可逆蛋白激酶抑制剂类药物 61 7
62 图7 Inreversible protein kinase inhibitor 63
64 4. FDA批准的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂类药物 65 8
66 图8 Serine/Threonine kinase inhibitors 67 68
69 5. FDA批准的脂激酶抑制剂类药物 70 9
71 图9 Lipid kinase inhibitor 72 73
74 挑战与展望 75
在过去的15年里，基于蛋白激酶的药物发现取得了巨大进步。相比于GPCR，76
膜通道与转运蛋白及蛋白酶等传统药物靶点领域，激酶抑制剂代表了一类年轻而77
又充满活力的药物发现空间，并取代GPCR成为癌症领域最火热的细胞治疗靶78
点。尽管在短短十五年时期内已有31种药物获得批准，但在2016年，近五年79
的快速增长势头没能继续延续。激酶小分子抑制剂类药物研究领域仍面临诸多挑80
战。 81
82 10
首先，人体内激酶家族中只有少数成员获得了详尽研究。绝大多数抑制剂研究集83
中于酪氨酸激酶及类酪氨酸激酶家族，如CDK、MAPK、GSK3、CMGC、PKA、84
PKG及PKC等。这一不平衡还体现在现有获批药物数量上，针对BCR-Abl、ErbBs85
及VEGFRs三类酪氨酸激酶开发的药物占到了总数的三分之二以上。而在另一86
分类体系中，脂激酶只有一种抑制剂类药物上市，尽管这类酶的抑制剂早在2087
世纪90年代就早已有报道，且开展了很多临床及临床前研究。以上现状表明，88
人体激酶组中的很多成员还处于被冷落状态。我们需要开发出新型的研究方法或89
筛选探针，以便更好的揭示这些激酶的作用机制，并有效开发其作为药物靶点的90
潜力。令人鼓舞的是，最近几年有数个激酶成员的抑制剂类药物首次获得批准，91
如2013年MEK抑制剂Trametinib、BTK的抑制剂Ibrutinib及2015年获批92
的CDK抑制剂Palbociclib。 93
其次，尽管激酶的梯级调控信号调节着众多的生理过程，如炎症反应、中枢神经94
系统异常、心血管疾病、糖尿病及癌症等，但现有获批药物超过90%以上集中95
在癌症治疗领域。针对激酶的小分子抑制剂类药物应用领域亟待拓展。目前，96
Tofacitinib已被批准用于关节炎治疗。即便是在肿瘤治疗领域，也有很多问题97
有待进一步深入研究，如肿瘤的耐药性问题以及同其他药物的联合用药等。 98
第三，现有的很多激酶抑制剂药物存在较多相似性，大多是在已批准药物基础上99
设计优化而成，如针对ErbB的五种抑制剂均包含相同的核心结构模块。从这个100
角度讲，现有药物的结构多样性不够丰富，亟需增加药物研发初始阶段高通量筛101
选(HTS)所用化合物库的结构多样性。而天然产物库，通常包含不同于绝大多数102 11
化学合成抑制剂库的药效团及分子骨架，有望成为拓展HTS库结构多样性的新103
资源。 104
第四，具有新的作用机制及特异性的激酶抑制剂类药物有待开发。由于激酶ATP105
结合口袋区域附近结构的保守型，绝大多数抑制剂为可逆性抑制剂。这也导致了106
绝大多数小分子抑制剂存在不止一个作用靶点分子，导致脱靶现象以及副作用的107
产生。与之相随，具有绝对选择性的抑制剂分子极为稀少。未来工作中，我们需108
要探索具有新型作用机制的抑制剂分子。而激酶抑制剂的选择性则是一个略带争109
议的特性。早期研究中，具有交叉抑制活性或广谱选择性的抑制剂是肿瘤学研究110
的得力方法。而当前，选择性抑制剂更适合于肿瘤治疗的理论逐步被广泛认同。111
研究结论表明，激酶抑制剂类药物并不需要绝对的选择性，而是要有适当的选择112
性以便在药效与毒性间达到某个平衡点。 113
114 本文所引用资料： 115
1. Small Molecule Kinase Inhibitors as Anti-Cancer Therapeutics. Mini-Reviews in Medicinal 116 Chemistry, 2012, 12, 399-411 117
2. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications. Nature Reviews 118 Clinical Oncology, 2016,13,209–227 119
3. Tyrosine Kinase Inhibitors: Views of Selectivity, Sensitivity and Clinical Performance. 120 2013,53,161-185 121
4. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discov Today. 122 2016Jan;21(1):5-10 123