2型糖尿病外科手术治疗现状与展望 摘要】目前，全球2型糖尿病不断增加，目前较成熟可靠的治疗仍为内科降糖药物，但并不能够完全阻止其并发症的发生。外科手术发现部分2型糖尿病血糖可有效降低，手术治疗有可能是2型糖尿病新型有效的治疗方式，其机制尚处于探索阶段。 【关键词】2型糖尿病 手术治疗 治疗机制 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由多种病因引起的以 慢性高血糖为主要特征的代谢紊乱，以2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）为多见，占糖尿病总数的90％左右。目前全球T2DM不断增加，尤以我国、印度等发展中国家更明显。据2009年公布的我国最新糖尿病流行病学调查，目前我国城镇人口中糖尿病患者人数已超过4000万,患病率达11.6%，已成为世界糖尿病人口最多的国家[1]。其发病机制复杂，至今对T2DM的病因并不十分明确，其危害严重，是严重威胁人类健康的世界性问题公共卫生。而对T2DM的治疗经典方法（一般治疗、饮食运动治疗、口服药物治疗、胰岛素治疗等）虽能有效降糖，但血糖控制仍不够稳定，不能避免糖尿病所致的各种严重并发症的出现及病情的进一步加重[2]。仍需不断探索发现新的治疗途径。1982年，Pories等[3]在手术治疗肥胖症时,偶然发现合并有T2DM的患者术后体重减轻的同时血糖也恢复了正常,且可不再采用降糖措施。这引起了医师们的极大兴趣。从20世纪90年代初开始，肥胖外科手术在T2DM患者的应用越来越广泛，在原有肥胖外科手术方式的基础上，出现了一些新的手术方式。但机制尚不完全明确,本文对其作一综述。 1.外科治疗T2DM的历史回顾与现状 T2DM外科治疗源于肥胖外科，肥胖症的外科治疗早在20世纪50年代业已开始。1954年,由Kre-men和他的同事Linner首先报道了空回肠旁路手术,随后又出现了胆胰转道术(BPD ),胃转流手术(胃旁路术，GBP，ROUX-EN-Y GBP),胃成形术(VBG)以及胃捆扎术(GB)等不同的术式[4]。其中,由于其手术并发症、病死率较高或减肥效果差,空回(结)肠术及胃成形术已基本淘汰。胆胰转流术虽然操作难度较大、手术并发症较多,但减肥效果最佳,所以报道仍不少。同时,由于腹腔镜技术的发展，腹腔镜胃旁路术已成为目前美国应用最广的减肥术式,而腹腔镜可调节式胃捆扎术则在欧洲最流行[5]。不同术式的减肥手术对T2DM的治愈率存在较大差别,GBP和BPD对并存的T2DM治愈率达83%～86%;非转流的减肥手术,如可调节捆扎带胃缩窄减容术、袖状胃成形术等治疗T2DM治愈率10%,其中以GBP的治愈率最高,可达83%～95%,是目前临床上常采用的一种治疗T2DM和(或)肥胖症的术式[6]。 2.手术方式 2.1术式选择 对于术式的选择,一般选用GBP术式。1969年，Mason将其他方式的GBP改进为RYGBP，由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术式一直被推崇为肥胖外科的首选术式，也是目前糖尿病外科最流行的术式[7]。 2.2手术方法 (用线型吻合器)将胃切成两部分：近端小囊状的胃（15～20 mL）和远端的残端胃（约占胃容积的95%）；于Trietz氏韧带下20～50 cm处分离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合；近端空肠与距胃空肠吻合口远端50～150 cm处空肠壁行端侧吻合[7]。此术式使得食物不再经过胃远端、十二指肠和部分空肠上段。其Y形空肠襻的长度设计:胃肠吻合空肠襻: BMI≤25时,长度=60cm;BMI+1,长度+10,公式: 10×(BMI-19);肠肠吻合空肠襻:胰岛素抵抗指数(HOMA- IR)≤1,长度=40 cm;HOMA-IR+0.5,长度+10 cm,公式: 20×(HOMA-IR+1)。手术可用常规开腹的方法,也可用腹腔镜的方法,且取得同样的疗效而且创伤较小[8]。 2.3术后并发症 手术以及术后的死亡率大约在0.5～1%，大多由肺栓塞、脓毒血症引起。并发症包括：深静脉血栓形成、吻合口瘘、切口疝、胃肠道出血、溃疡、肠扭转、闭合袢肠梗阻、吻合口狭窄、创口感染、胆囊结石、倾倒综合症、营养不良及微量元素及维生素的缺乏(铁、钙,维生素B12,维生素D,叶酸)等[5,9]。Service等人还发现GBP术后的一种罕见的并发症—胰岛细胞增生症或称为胰岛β细胞功能亢进。他们研究发现,术后胰岛直径较对照组显著扩大,甚至还有胰岛细胞瘤的病例出现[4]。 3.胃肠转流手术治疗T2DM的机制探讨 目前胃肠转流手术治疗T2DM的机制尚不明确，主要有以下几种机制。 3.1食物摄入减少及体重下降作用 这是初期观点，认为减肥手术后,食物摄入减少及体重下降,糖尿病从而得到改善,但临床观察表明术后血糖和胰岛素恢复正常远远早于体重下降[10]且术后超过规定时间后,进食能力完全恢复甚至增加,但血糖仍长期维持在正常水平[11]。因此手术治疗T2DM应另有更重要的作用机制。 3.2肠-胰岛素轴改变的作用 目前大多数学者认为手术对糖尿病的治疗作用是十二指肠和近端空肠被旷置后引起胃肠道激素分泌变化的结果[1, 12]。调节胰岛素分泌的胃肠道激素可分为二类:一类为刺激胰岛素分泌的激素,包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、高血糖素、抑胃肽(GIP)、缩胆囊素(CCK)、胃泌素、胰泌素,其中以GLP-1的作用最强;另一类为抑制胰岛素分泌的激素,如生长抑素。糖尿病外科手术对胃肠道激素分泌的影响以及由此产生的胰岛素分泌或敏感性改变的机制，目前存在两种假说：前肠假说（foregut hypothesis）和后肠假说（hindgut hypothesis）。前肠假说是指营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少胃肠道中抑制胰岛素分泌和（或）合成的激素（如：GIP）的分泌，从而促使胰岛素的合成和（或）释放，甚至增加了胰岛素的敏感性[13]。后肠假说是指食物刺激诱导能促进胰岛素分泌和（或）合成的肠源性内分泌激素（如：GLP-1）的合成和（或）分泌，从而增加了胰岛素的合成和（或）释放，改善了外周组织对胰岛素的敏感性[14]。 3.3脂肪-胰岛轴学说 该学说认为, 脂肪组织通过释放脂肪细胞因子参与调节葡萄糖与胰岛素的代谢。脂肪细胞因子包括leptin、脂连素与抵抗素( resistin)。胰岛β细胞上有瘦素受体。T2DM患者中脂肪-胰岛轴的反馈机制被破坏,瘦素水平升高与脂连素水平降低,可出现高胰岛素血症,加剧胰岛素抵抗。术后瘦素水平降低与脂连素水平升高,β细胞的正常急性胰岛素反应恢复,可使血糖长期维持正常[15-16]。 3.4炎性介质假说 已观察到术后患者lep-tin、IL-6和TNF水平显著下降[16],认为T2DM的高血糖是由于十二指肠、空肠在食物的刺激下产生了促炎性因子,特别是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、IL-6和leptin,引起下丘脑-垂体-肾上腺轴产生ACTH,使皮质激素水平升高,继而升高血糖[17]。术后由于食物转流解除了上述刺激因素,故血糖可下降。 3.5异常信号机制学说 T2DM病人由于高血糖引起十二指肠和空肠的胰岛素信号应答机制出现异常,长期过度的高热卡饮食又加剧了异常的恶化,最终形成导致糖尿病的异常信号应答和胰岛素抵抗。而术后由于食物转流,避免了继续刺激产生异常的信号应答,从而改善了糖耐量和血糖异常,消除了胰岛素抵抗[18]。 3.6食欲调节学说 研究显示,胃肠释放的肽类激素可通过作用于下丘脑弓状核来调节食欲。其中抑制食欲的胃肠激素有peptide YY(PYY)、GLP-1、胰多肽、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)等,而Ghrelin是目前已知的促食欲激素。GBP术后Ghrelin水平的显著降低, PYY水平上升,而单纯的限制性手术如胃成形术后却无此变化,可能与GBP术后未消化的食物刺激远端回肠使PYY分泌增多有关[19]。术后上述激素的改变可引起食欲减退、进食减少,有助于增加胰岛素敏感性,降低血糖[20]。 3.7神经内分泌学说 通过深入研究神经内分泌机理发现：第三脑室导水管两侧新发现2对神经团，被认为是血糖和胰岛分泌的高级中枢。手术前后外周改变的神经内分泌因子对其产生影响[22]。 4.问题与展望 4.1手术适应证及注意事项 2009年美国糖尿病协会的糖尿病指南明确指出：(1)肥胖2型糖尿病患者, BMI≥35 kg/m2时,特别是通过饮食控制和药物治疗血糖控制不满意的患者可以考虑进行减肥手术治疗；(2)实施减肥手术患者应接受长期生活方式管理咨询与医嘱随访服务; (3)尽管小型研究表明: BMI在30～35 kg/m2的2型糖尿病患者接受减肥手术治疗对控制血糖是有益的,但目前没有足够的循证医学证据证明可以推荐BMI<35kg/m2的2型糖尿病患者进行减肥手术处理; (4)减肥手术的长期利益、性价比及风险,应该与常规药物治疗和生活方式干预方式进行随机对照研究[22]。因此肥胖症并存有T2DM是GBP手术明确的适应证。而近年来观察对非肥胖的T2DM患者自愿选择GBP治疗结果发现其近期疗效满意[23]。但对于手术的适应证目前仍没有统一的标准,应严格把握。在术前检查中应明确,患者血清胰岛素和C肽值升高或在正常范围,做GBP才适合。如果这2项指标降低,常提示胰岛功能不全或衰竭及1型糖尿病(T1DM)是GBP手术治疗的禁忌证。具体而言,手术治疗T2DM的适应证:<70岁,T2DM,无严重并发症;禁忌证:空腹血清胰岛素定量(Fins)脑梗死、肾功能衰竭、心力衰竭、经久不愈的皮肤感染、并存高血压等[24]。 4.2肠-胰岛素轴各种成员的作用有待进一步明确。 弄清这个问题不仅有助于手术效果和效率的提高，还有助于阐明糖尿病外科治疗的机制。当糖尿病外科研究者们所追求的与胰岛素相关的因子及其受体在胃肠道的定位明确以后，将启发内分泌科医生们对某些因子受体的拮抗剂或激动剂的研制，到研制成功之时，也是T2DM重新演变回一个完全的内科疾病之时。 综上所述，糖尿病外科手术治疗近20年，近年来发展迅速，在2型糖尿病患者的血糖控制中发挥了一定作用，其原因可能与肠促胰岛素和血糖代谢相关激素的改善有关，但机制尚不清楚，仍需进一步研究，其应用前景也令人期待。 参 考 文 献 [1]杨进刚.中国糖尿病流行步入10. 0时代[J].中国社区医师,2009, 25(3): 3-4. [2]DETOURNAY B,CROS S,CHARBONNEL B, et a.l Managing type2 diabetes in France: the ECODIA survey[ J]. Diabetes Metab,2000, 26: 363-369. [3] PoriesWJ, SwansonMS, Macdonald KG, et a.l Whowuold have thought it? An operation proves to be themost effective therapy for adult-onsetdiabetesmellitus[J]. Ann Surg, 1995, 222(3): 339-350. [4]刘奕等.减肥手术治疗2型糖尿病的研究现状[J].中国普通外科杂志,2009,18(9):964-965. [5]杨健等.外科手术治疗型糖尿病的研究进展[J].四川医学，2008，29(11)：1569. [6] Sjostrom L, LindroosAK, PeltonenM, eta.l Life style, diabetes,and cardiovascular risk factors10 years afterbariatric surgery[J].N Eng1 JMed, 2004, 351: 2683-2693.