Fig． 5
Crystal structures of cocrystals CBZ /4HBA［ form A（ A） and form B（ B） ］ and
［35 ， 36 ］ CBZ / SAC［ form A（ C） and form B（ D） ］
与卡马西平相比，部分共晶化合物表现出更好的物化和药学性质 ，如 CBZ / SAC 在稳定性、溶解性 及生物利用度等方面都得到显著改善，与市售产品 Tegretol 的达峰时间 （ t max ） 接近，但血药峰浓度 （ c max ） 更高． 3． 1． 2 吡拉西坦的共晶研究 吡拉西坦是一类中枢神经系统药物，可以增强认知和记忆能力，缓解 ［37 ］ 老年痴呆症． 已有多个课题组对吡拉西坦的共晶进行了研究 ，Liao 等 通过溶液结晶法对一系列含羟 34羟 基 苯 甲 酸 （ 4HBA ） 、2 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 23DHBA ） 、2 ， 二羟基苯甲酸 基的苯 甲 酸 ［包 括 4（ 24DHBA） 、2 ， 545二 羟 基 苯 甲 酸 （ 25DHBA ） 、3 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 34DHBA ） 、3 ， 二羟基苯甲酸 （ 35DHBA） 及 2 ， 66二羟基苯甲酸（ 26DHBA） ］ 进行了共晶筛选． 结果发现，除了 2 ， 二羟基苯甲酸外， 其它含羟基的苯甲酸都可与吡拉西坦形成共晶 ，且都是羧酸与吡拉西坦的酰胺键通过超分子合成子 Ⅱ 6结合，只是氢键网络连接模式在细节处略有不同 （ 图 6 ） ． 2 ， 二羟基苯甲酸之所以不能与吡拉西坦形 成共晶，一方面是由于 2 位及 6 位两个羟基的位阻效应阻碍了吡拉西坦分子的靠近 ，另一方面是由于 2 位及 6 位羟基优先与羧酸形成分子内氢键，削弱了形成分子间氢键的能力． DSC 测试结果表明，上 述共晶化合物的位置异构体的熔点介于 120 ～ 150 ℃ 之间，且按照 PRA /24DHBA ＞ PRA /34DHBA ＞ PRA /23DHBA ＞ PRA /25DHBA ＞ PRA /35DHBA 的顺序依次递减． 由此可见，共晶试剂官能团的位置异 构会影响晶体堆积过程中氢键网络的联结模式 ，并最终影响共晶的物理化学性质 ．
［26 ］ ［25 ］
．
、超声法
［27 ］
、热台法
［28 ］
和差热扫描法
［29 ］
也被应用于
药物共晶制备当中． CCF 的引入改变了 API 分子间的连接和堆积方式，相应地，药物的物化及药学性质也会发生改 变． 研究表明， 药物形成共晶后不仅可以改变药物的熔点 药物的生物利用度
［32 ］ ［30 ］ ［30 ， 31 ］ ［32 ］ 、 溶解度 和溶出速率 ， 还可以改善
1
药物共晶的设计
从超分子化学的角度来说，共晶是不同种类的分子之间相互识别 ，通过分子间作用力 （ 包括氢键、 范德华力、ππ 堆积和静电作用等） 组装形成的超分子结构． 其中氢键由于强度较大，且具有方向性和
［19 ］ 饱和性，成键模式丰富，而成为共晶形成中最重要的一种超分子作用力 ． 图 1 给出了几类常见的氢 键超分子合成子． 利用剑桥晶体学数据库检索特定的分子 、基团或合成子可以研究晶格中分子间作用
、稳定性［33］及可压缩性［34］等． 因此药物共晶为无需改变药物分子的共价结构即
能达到修饰药物性质提供了一条崭新的途径 ．
3
药物共晶研究应用
基于超分子化学的药物共晶研究在国际上已经取得了一些进展 ，本文按照 API 分子含有的不同氢 键官能团，总结了几类具有代表性的研究应用 ． 含酰胺键的药物共晶研究 卡马西平（ Carbamazepine，CBZ） 、吡拉西坦 （ Piracetam，PRA ） 和阿戈美拉汀 （ Agomelatin，AML ） 是 3 类含酰胺键的药物，其分子结构和可用的超分子合成子结构见图 2． 3． 1 3． 1． 1 卡马西平的共晶研究 卡马西平是一种应用广泛的抗癫痫和镇痛药物，其固体口服制剂水溶 性差（ 17. 7 μg / mL） ，导致其生物利用度较低，需要较高剂量（ ＞ 100 mg / d） 才能达到治疗效果． 卡马西
Fig． 3
Crystal structures of cocrystals CBZ / BDA（ A） ，CBZ / BPY（ B） and
［35 ， 36 ］ CBZ / NA［ form A（ C） and form B（ D） ］
图 4 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅱ 分别与苯甲酸 （ BA ） 、丁二酸 （ SA ） 和戊二酸 （ GA ） 形成 共晶的结构． 其中 CBZ / BA 和 CBZ / SA 中的羧酸与卡马西平的酰胺键分别按照摩尔比 1∶ 1 和 1∶ 2 形成共 ； 在 CBZ / GA 中，戊二酸通过羧基晶［ 图 4 （ A） 和（ B ） ］ 羧基氢键合成子形成二聚体后，两端的羧基又 ． 分别结合了一分子的卡马西平［ 图 4 （ C） ］
平无电离中心，无法通过成盐改善其溶解性，许多课题组尝试通过形成药物共晶的方法来解决这个难 题． 在卡马西平的晶体结构中，卡马西平分子通过酰胺键形成二聚体 ，二苯并氮卓环的空间位阻效应 Harnedo 等［35］ 提出了两种卡马西平共晶 导致酰胺键的一个 N—H 没有参与生成氢键，因此 Rodríguez的设计方案： （ 1 ） 利用超分子合成子Ⅰ与酰胺键闲置的 N—H 生成氢键得到共晶； （ 2 ） 利用强的氢键
1998
高等学校化学学Structures of CBZ，PRA and AML and supramolecular synthons Ⅰ—Ⅳ
共晶试剂（ 如羧酸化合物） ，打破卡马西平分子的二聚结构，生成新的超分子合成子 Ⅱ，从而得到共 Harnedo［35］和 Zaworotko［36］ 等多个课题组开展了卡马西平共晶的研究工作，通过溶剂滴 晶． Rodríguez加研磨法（ SDG） 和溶液结晶法制备了 30 多个卡马西平的共晶化合物，结果证明这两种共晶的设计方 案都是可行的． 4， 4'图 3 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅰ分别与对苯二甲醛（ BDA） 、 联吡啶（ BPY） 和烟酰胺 （ NA） 形成共晶的结构． 在 CBZ / BDA 和 CBZ / BPY 的共晶结构中，卡马西平分子维持二聚体结构，闲 ； 置的酰胺键 N—H 分别与醛基和吡啶氮通过超分子合成子 Ⅰ 桥联形成一维链［ 图 3 （ A） 和 3 （ B） ］ CBZ / NA 存在 A 和 B 型两种多晶型，这两种共晶中的烟酰胺都通过超分子合成子 Ⅰ 与卡马西平结合， ，而 B 型共晶中的烟酰胺形成一维链［ ． 但 A 型共晶中的烟酰胺形成二聚体［ 图 3 （ C） ］ 图 3 （ D） ］
Vol． 32
2011 年 9 月
高等学校化学学报
CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES
No． 9
1996 ～ 2009
［ 综合评述］
超分子化学在药物共晶中的应用
1 1 1， 2 陈嘉媚 ，吴传斌 ，鲁统部
（ 1． 中山大学药学院， 2． 化学化工学院，广州 511400 ） 摘要 药物共晶是一种新兴的药物晶型 ，一个给定的活性药物分子通过形成共晶 ，一方面可以大大丰富其
2
药物共晶的合成与性质
相对于有机合成，药物共晶制备的条件比较温和，合成的方法很多，其中最常用的是溶液结晶法，
即将 API 和 CCF 按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶 ． 溶液结晶法包括了反应结晶 ［22 ］ ［23 ］ ［24 ］ 法 、溶解介导相变法 、溶剂挥发法 、不良溶剂扩散法、溶剂热法、混悬法及熔融结晶法等． 用 溶液法制备共晶，溶液中 API 和 CCF 的相互作用要强于其它分子间的相互作用力 ，才能保证药物共晶 的生成． 要选择合适的溶剂、结晶温度和速度及组分之间的化学计量比 ，以避免 API 或 CCF 单独析出 的情况． 药物共晶的另一种常用制备方法是固态研磨法 ，即将 API 和 CCF 混合于研钵或球磨机中，共 同研磨一段时间，借助机械力的作用来制备共晶． 研磨时固体与固体的反应能力取决于两种分子的结 构互补性和移动性． 研究发现，加入少量适当的溶剂，可以提高分子的移动性，加快共晶的生成 除了上述几种常用方法外，高通量结晶法
1988 年，法国科学家 Lehn［1］首次提出了超越分子化学的研究范畴的“超分子化学 ” 的概念． 超分 子化学是基于分子间非共价键相互作用而形成的分子聚集体化学 ． 现代化学指出，物质的性质及功能 不仅依赖于构成体系的分子的性质 ，而且很大程度上还取决于分子的聚集形式及分子以上层次的高级 结构． 超分子化学主要是研究分子之间通过非共价键的弱相互作用 ，如氢键、范德华力、ππ 堆积作 用、静电作用及其之间的协同作用而形成的分子聚集体的结构与功能 ． 经过二十多年的发展，超分子 化学已经形成了自己独特的概念和体系 ，如分子识别、分子自组装、超分子器件及超分子材料等，构
体形成氢键； （ 3 ） 最强的氢键给体与最强的氢键受体优先形成氢键 ． 另外，共晶是一个复杂的分子识 别过程，必须综合考虑氢键竞争位点、分子构象、位组效应及偶极或静电竞争作用等因素的影响 ．
Fig． 1
Representative supramolecular synthons
运用超分子原理来设计药物共晶时 ，首先要对 API 的构象、官能团及所包含的氢键给体和受体的 数目和位置等结构信息进行全面的分析 ，找出可能的超分子合成子（ 如羧酸酰胺、羧酸吡啶、酰胺酰 胺及羟基酰胺等） ，然后结合氢键和空间结构的互补性特征 ，选择合适的共晶试剂． 通常，刚性较强、 对称性较高、分子量较低且含有质子的良给体或受体的药物容易形成共晶，可将其选为 API． 在选择 CCF 时，要综合考虑氢键成键规律、分子识别原则及毒副作用等因素． 此外，通常 CCF 和 API 的分子 结构的形状和极性相似时比较容易形成共晶 ．
［16 ， 17 ］ ． 共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择 被引入的有机分子，也称为共晶试剂（ CCF） ，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸及食品添加剂等，