中国抗肿瘤新药研发的现状与展望
赵洪云 中山大学肿瘤防治中心
现状
抗肿瘤新药临床研究概述 中国I期临床研究现状
I期病房与抗肿瘤新药研发实例
2
现状
抗肿瘤新药临床研究概述 中国I期临床研究现状
I期病房与抗肿瘤新药研发实例
3
创新药物研究是一个耗资巨大而高风险的过程
创新药物研究
• 包含新药发现研究和新药开发研究两大部分 • 化学、药学、生物学、计算机及信息科学等多
10
现状
抗肿瘤新药临床研究概述 中国I期临床研究现状
I期病房与抗肿瘤新药研发实例
11
中国抗肿瘤药物研发的挑战与改变：肿瘤学I期临床试验年度报告
12
Shen Zhao et al. Lancet Oncology. Feb 2019.
现状一：I期临床试验机构数目不足、分布不均
• 2017年中国大陆在研的I期临床试
7
CFDA药物试验登记注册平台
•211项关于非小细胞肺癌的研究 •国内研发中的新药: 121项 •国际研发中的新药: 90项
others 10%
化疗
10%
免疫治疗
21%
靶向治疗
59%
8
抗肿瘤小分子靶向药物研究设计
• 研究设计现状： 分析了过去十年中小分子靶向药物剂量爬坡设计与研究结果
• 以3+3 设计与加速滴定设计为主 • 两者耗时接近前提下，加速滴定探索的剂量范围更广，剂量水平等级更多，消耗受试者人数
学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系
4
新药临床研究的四个阶段
新药临床研究
•
指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全性和有效性
•
根据不同类别新药的技术要求分为：临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)
•
根据不同的试验目的分为以下四个阶段：
开发剂型
• 你可能使公司倒闭
发现
IDEA
研发小组和计划
化合物的合成
筛选
早期安全研究
• 你可能使科学倒退
6
I期临床研究目的和内容
• 定义：首次在人体中评价某种新药的临床药理学及人体安全性的试验 • 受试人群的选择： 应选择健康成年人(心、肝、肾、造血功能正常)及患者（当明确药物有预期
毒性时），均以自愿为原则
• 开放，20-30例 • 主要研究目的: 安全性
– 治疗是否安全：确认剂量限制性毒性（DTLs），找到最大耐受剂量（MTD） – 合适的剂量及给药方式：推荐II期剂量（RP2D） • 次要研究目的: – 确定新治疗在该剂量水平下的毒性反应谱、药物动力学（PK） 药效学（PD）
• 内容: 人体耐受性试验、 人体药代动力学试验
的依据
新药开发进程的枢纽——Ⅰ期临床研究
临床数据分析
新药
• 40% 药物在早期临床试验阶段毙掉
100-300患者研究(II期)
I期临床研究
探索性研究
3000-10000患者Ⅲ期研究
确证性研究
候选化合物
大量候选药物的合成
安全研究的延伸
• 这是药物研发风险最高的阶段 • 将试验药物带入FIH研究时
• 你可能伤害受试者
抗肿瘤免疫检查点抑制剂研究设计Fra bibliotek• 目前仍以3+3与加速滴定法为主 • 经验有限 • 是否充分评估药理机制？ • 是否存在biomarker作为剂量选择的考量？ • 是否存在迟发性免疫反应（疗效与毒性均应考虑）？ 基于药物剂量的荟萃分析（共15,370例癌症患者）：大多数相同ICI药物不同剂量之间安全性无显著差异
更少
• 此类药物设计存在的问题 – 同靶点药物是否已观察到DLT？ – 是否存在biomarker作为剂量选择的考量？ – 选择更高起始剂量还是多个水平快速爬坡？
Kit Man Wong et, al. The changing landscape of phaseI trials in oncology. Nature reviews clinical oncology 2016 9 Christophe Le Tourneau , et al. Efficiency of New Dose Escalation Designs in Dose Finding Phase I Trials of Molecularly Targeted Agents. Plos one, 2012
• 我国高发肿瘤占比低：胃癌、肝癌、食管癌及鼻咽癌为中国特有的四大癌 种。在116项研究特定癌种的I期试验中，仅12项试验针对此4种肿瘤
瘤种
肺癌 血液肿瘤 乳腺癌 结直肠癌 肝癌
鼻咽癌
胃癌
食管癌
试验数 36项
23项
18项
8项
5项
3项
2项
2项
15
Zhao et al. Lancet Oncol, 2018
• 由跨国药企资助的试验均为药代动 力学/药效动力学试验，其中过半为 旨在加快药品审批的桥接试验
• 我国为乙肝大国，但29项抗PD1/PD-L1抗体研究，仅1项针对研究 纳入HBV阳性的患者；
14
图1B. I期临床试验研究癌种分布
Zhao et al. Lancet Oncol, 2018
现状二：试验设计重复低效，人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征
评价在普通或特殊人群中其 使用的利益与风险关系以及
观察人体对于药物的耐受程度 和药代动力学
初步评价该药物对目标适应症 患者的治疗作用和安全性
治疗作用和安全性 评价利益与风险关系
改进给药剂量等。
5
为制定II期给药方案提供依据
为III期研究设计和给药剂量方 为药物注册申请的审查提供充分
一般为健康受试者
案的确定提供依据
验数目达180项，仅次于欧洲的
北京
241项
上海
• 180项I期临床试验仅由18所研究
广州
天津
机构承接，其中的前5所研究机构
浙江
完成了59%（107）项的项目；
73%的I期试验发生在北京、上
海、广州
13
图1A. I期临床试验研究机构分布
Zhao et al. Lancet Oncol, 2018
现状二：试验设计重复低效，人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征
Ⅳ期临床试验
Ⅲ期临床试验
Ⅱ期临床试验
I期临床试验
• 治疗作用确证阶段
• 治疗作用确证阶段
新药上市后
扩大的临床试验
考察广泛使用条件下，药物
• 治疗作用初步评价阶段
多中心、足够样本量、随机盲法
的疗效和不良反应，
• 初步的临床药理学及人体安全 性评价试验
采用多种形式，包括随机盲法 对照临床试验。
对照试验 进一步验证对目标适应症患者的