癌症免疫疗法近几年27大进展事件癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。

Science认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。

本文中小编盘点了癌症免疫疗法近几年27大进展事件！1.默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy默沙东近日在黑色素瘤免疫竞赛中取得伟大胜利。

在一项头对头III期研究（KEYNOTE-006）中，该公司PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一线治疗时，疗效显著优于百时美施贵宝（BMS）免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。

这对于百时美不断增长的免疫专营权而言是一记重拳。

目前，Keytruda已获FDA批准用于既往经Yervoy治疗的晚期黑色素瘤以及既往经一种BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤。

这种二三线治疗，在很大程度上限制了Keytruda的患者群体。

而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一线治疗中击败Yervoy，将为默沙东带来更大的市场。

截至目前，Keytruda是首个在晚期黑色素瘤一线治疗中与标准护理药物相比表现出生存优势的PD-1免疫疗法。

默沙东共研发首席Roger Perlmutter在公布这个消息时暗示，该公司有意重新建立黑色素瘤的临床治疗标准。

根据官网信息，Keytruda不仅延缓了癌症的恶化，也延长了患者的生命，达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）2个主要终点。

独立数据监测委员会（IDMC）审查后认为，这些数据已经足够好，建议终止该项III期研究。

详细的数据将在今年4月18-22日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。

2.同病不同命？为何患者对肿瘤免疫疗法反应不一？经过数年的努力，肿瘤免疫疗法已经被公认成为新一代对抗肿瘤的利器。

然而，在临床研究中科学家经常遇到一些癌症患者对肿瘤药物没有响应的状况。

这一问题甚至已经严重影响了这类药物研发的进程甚至推广。

研究发现，肿瘤细胞可以通过激活一种名为PD-1的受体来逃避人体免疫系统的监控。

而最近火得无以复加的PD-1药物则正是针对这一问题，使得这些“逍遥法外”的肿瘤细胞重新纳入免疫系统的监控并进而被清除。

FDA最近批准了一系列此类PD-1药物用于治疗黑色素瘤，而其中nivolumab则成为首个被批准用于治疗肺癌的PD-1药物。

然而，现有的临床研究显示，只有20%-30%的肺癌患者才能对此类药物出现反应。

3.肿瘤免疫疗法再探华尔街底线，AduroIPO融资8600万美元最近几年，肿瘤免疫疗法在生物医药领域可谓是火得一塌糊涂。

而这种趋势甚至影响到了资本市场。

众多的生物医药公司都竞相开发肿瘤免疫疗法，并通过IPO获得了华尔街资本家的大力支持。

而就在本周，Aduro医药公司再次向市场提交了IPO申请，计划融资8600万美元，此举也可检验经过数年的狂轰乱炸，华尔街的投资家是否仍然对肿瘤免疫疗法热情不减。

当然，敢从华尔街的金融大鳄钱包里掏钱，Aduro公司自非泛泛之辈。

公司目前正在开发的肿瘤免疫疗法药物CRS-207结合肿瘤疫苗GVAX联合治疗方案刚刚发布了积极的临床研究数据结果。

美国FDA此前也授予公司这项疗法突破性药物认证。

目前，该疗法正处于治疗胰腺癌的临床二期研究阶段，并有望在2016年上半年公布研究数据。

事实上，早在去年十月份，医药巨头强生公司就已经看到了这种疗法的前景。

强生公司和Aduro公司签订了合作开发这种肿瘤免疫疗法的协议，包括了3000万美元的预付款和高达10亿美元之多的里程碑奖金。

由此可见强生公司对这一疗法的期待之情。

4.cell report：交叉呈递——肿瘤免疫疗法潜在药物靶点早期我们认为树突状细胞（DC，抗原呈递细胞的一种）的主要作用是激活CD4+T细胞。

CD4+T细胞作为一类辅助性的免疫细胞，在后天免疫的许多方面具有非常重要的作用。

但后来的一系列研究逐渐揭示了DC也具有直接激活CD8+T细胞的能力（即交叉呈递cross-presentation）。

简单介绍一下两类T细胞分别被激活的机制：CD4+的激活需要受到抗原呈递细胞表面MHC-II-抗原复合体的刺激。

它的生成依赖于DC等抗原呈递细胞对外界抗原物质的吞噬与消化，并且在内涵体中与空载的MHC-II分子组装，形成成熟的复合体运送到分子表面；CD8+的激活依赖于MHC-I-抗原复合体的刺激，MHC-I在各类细胞中均有表达，而且一般情况下在外界抗原物质通过"主动"的方式进入胞浆中，进而进行一系列消化与处理，最终在内质网中与空载的MHC-I进行组装，最终运送到细胞表面。

5.Nature：放疗傍上两种免疫疗法，打造最新抗癌组合拳由来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的一个多学科研究人员小组领导的一项新研究表明，利用三重威胁包括放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反应，增强免疫系统对疾病的攻击。

研究结果发表在今日的《自然》（Nature）杂志上。

资深作者、放射肿瘤学助理教授Andy J. Minn博士、癌症研究教授Robert Vonderheide博士，放射肿瘤学教授Amit Maity博士，以及宾夕法尼亚大学Perelman医学院免疫研究所主任和微生物学教授E. John Wherry博士共同领导了这项研究。

这是研究人员第一次报道放疗结合抗CTLA4抗体ipilimumab在人类患者和小鼠中的反应及治疗耐受情况。

6.免疫疗法治疗肺癌的十点临床收获在2014年芝加哥胸部癌症研讨会上，耶鲁大学癌症中心主任Roy S. Herbst医生总结了免疫疗法在肺癌治疗中的临床收获。

Herbst所指的肿瘤免疫疗法还是限于免疫哨卡抑制抗体：抗PD-1抗体和抗CTLA 4抗体。

目前，这类抗体仅获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，上周施贵宝宣布美国FDA接受了其抗PD-1单抗Opdivo的sBLA并授予优先评审地位，PDUFA日期定为今年6月22日。

Herbst博士总结的十点收获依次排列如下，从十到一为：10）这类药对肺癌患者确实有效，可以看为突破性进展。

主要根据持续有效时间，Herbst医生甚至认为这类药物比靶向疗法抗EGFR？制剂还好一点。

因为EGFR抑制剂产生耐药性的时间来得比肿瘤疫苗疗法早。

不过他的结论还仅限于公开的临床一期（默克的抗PD-1抗体keytruda）和临床二期（Opdivo）的临床表现。

其中，Opdivo对麟癌总生存期的中位数达到8个月，有近一半的病人活过了一年，这是一个了不起的效果。

9）什么是合适的临床终点指标？一般来说，FDA倾向以总生存期为金指标，有些药通过无进展生存期也批准，对于免疫疗法，有些病人有延迟反应的情况，Herbst医生认为病人对治疗的免疫应筨率应该考虑，但是否要超过百分之五十？还不太确定。

8）这些免疫哨卡抗体抗体之间的疗效不一。

对于同一靶标的抗体，抗体亲和力不一样，抗体介导的细胞杀伤力也不一样。

所以最好的比较是头对头的临床实验结果。

7）相比传统化疗，这些抗体药的副作用特点不一样。

抗体的药副作用好象与炎症字尾有关，如结肠炎、肾炎、肺炎、肝炎等。

还有少数与自身免疫有关的中枢神经系统病变。

一些与内分泌系统有关的病变也引入关注，例如垂体、甲状腺、肾上腺等。

这些都是免疫疗法抗体药副作用的一些共性。

6）生物标记物检测应答反应。

不是所有的病人对免疫疗法有效，所以选择生物标记物来选择病人，鉴测效果是重要的一环。

可惜目前尚无公认的生物标志物，用Herbst医生的话来说是一团乱麻，这是制药界和基础科研共同努力的方向。

5）科学的主导力。

肺癌是进展性疾病，一种肿瘤含多种遗传密码的变异，活检和免疫监控非常重要，从治疗前治疗后的活检会获得动态的信息，比如淋巴细胞在肿瘤中的浸润和应答率之间的相关性等。

4）剂量与给药周期。

用一年还是两年？复发病人是否还用，尚没有定论。

3）联合作用。

肿瘤免疫疗法肯定会与化疗，分子靶向疗法合用，甚至免疫哨卡抗体之间也会联合用。

比如抗PD1抗体与抗CTLA4抗体合用显示协同效应每个病人不同，每个哨卡的免疫调节功能也不一样。

2）免疫疗法作为一线、二线、三线、四线用药，Herbst医生认为这是完全正确的选项，毕竟免疫疗法在不同肿瘤的作用是不一样的，目前重点研究的是黑色素瘤、肺癌、和肾细胞肾癌。

1）这是一场比赛。

虽然默克赢得了美国市场的第一场角逐，Keytruda成为FDA批准的首个抗PD-1单抗，但刚刚获悉美国FDA 已经批准了施贵宝的Opdivo用于治疗既往接受过铂类制剂治疗但有进展的，转移性的麟状非小细胞肺癌患者。

当然无论谁赢，病人是最大的赢家。

7.Dendreon之殇照亮Juno前行之路肿瘤免疫疗法面临多重挑战肿瘤免疫疗法已经成为生物医药产业当之无愧的焦点。

许多医药产业人士乃至金融圈人士都坚信这一领域将催生出一大批生物医药产业巨人并创造出数以百亿计美元的价值。

不过，先别急着把膝盖献给肿瘤免疫疗法，小编先请你做一道智力问答。

有这么一家公司，它的首个药物产品的年销售额峰值在20-30亿美元之间。

公司的肿瘤免疫疗法产品后期临床研究数据被赞为非常有效。

因为其出色的临床研究结果，无数金主都哭着喊着要送钱给它。

在公司IPO当日，其股价就上扬27%之多。

请问这是哪一家生物医药公司？可能Juno公司、Kite公司或者诺华公司会成为你口中的标准答案。

Duang~！很不幸，这道题的正确答案是Dendreon公司——家濒临破产的肿瘤免疫疗法先驱。

8.Cell research：抗肿瘤免疫疗法中的个体化医疗cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的阻断型抗体ipilimumab能够在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反应，从而达到一致肿瘤生长的效果。

然而，作为一类有效地免疫诱导药物，目前临床上还没有指示这一药物治疗效果的人体生物标志。

最近法国Gustave-Roussy癌症研究所Laurence Zitvogel课题组等在《cell research》杂志在线发表了他们对ipilimumab免疫疗法中相关分子标记的研究。

CTLA-4是T细胞表面的一类负向调节分子，阻断CTLA-4的信号后，理论上T细胞受到的负向调控信号会大幅减弱，免疫效应会进而增强。

T细胞激活后会表达大量效应性的细胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

首先，作者检测了IL-2R在ipilimumab治疗过程中的影响。

结果显示：当使用抗体阻断IL-2，IL-15（两者均与IL-2Rβγ受体结合），或直接阻断受体IL-2Rα与IL-2Rβ时，ipilimumab对免疫治疗的效果就被抑制了。