Ｃ ｎｅ ］ｏｕ￣ａｌ ｏ１Ｎ ｗＤｒｕｇｓ ２０叭．ｖｏｉ １０Ｎｏ １２ （９０ｍＬ），控制反应液温度不超过ｌＯ℃，保持０～
５℃，反应ｌｈ．用２ｍｏｌ·Ｌ ＮａＯＨ调ｐＨ至８ ０，加 入硼氢化钠（１ ２ｇ，０ ０３２ｍｏ【），保持１Ｏ℃反应 ３０ｒａｉｎ，用３ｔｏｏｌ—Ｌ 盐酸调ｐＨ至２．５，保持反应 １０ｒａｉｎ，用２ｍｏｌ·Ｌ。。ＮａＯＨ调ｐＨ至１１，二氯甲烷萃 取（３００ｍＬ×３），合并有机相，无水硫酸镁干燥，减 压蒸干得粗品。粗品用乙醚重结晶，得红霉素胺 ２０．７ｇ，收率７０．１％，ｍｐ１２７～１３２℃（文献［３］收率为 ６９．９％，ｍｐ１２５～１２８℃），Ｅ１一ＭＳ：ｍ／ｚ ７３４［Ｍ ］，５７６ ［Ｍ一一 Ｈ１ ］。 ３ ２（２一甲氧基乙氯基）乙缩醛（４）的合成 在反应瓶中加入乙二醇独甲醚（１７５ｍＬ，２．２２ ｔｏｏ１），搅拌下加入钠丝（１１ ５ｇ，０ ５ｔｏｏ１），待钠丝完全 反应，继续搅拌１０ｒａｉｎ，加入摸乙缩醛（８０．０ｍＬ，０．５ ｍｏ１），加热回流８ｈ，过滤，滤饼弃掉，滤液减压蒸馏， 得５５ ８ｇ， ２一Ｈ ７１～７５＊（２，收率５８ １％（文献［４］ 收率为６９．９％，ｂｐ２ ８ ６ｏ－－６１Ｃ），Ｅ１一ＭＳ：ｍ／ｚ １９１ ［Ｍ 一Ｈ］，１７７［Ｍ 一ＣＨ ］。 ４地红霉素（５）的台成＿３ Ｊ 在反应瓶中，加入２一（２一甲氧基乙氧基）乙缩醛 （１２ｇ，０．０６２５ ｍｏ１），含水乙腈（１２０ ｍＬ，９６％乙腈， ４％水），对甲苯磺酸（１５０ｒａｇ，０．７８９ｍｍｏ１），室温搅 拌５ｈ，分次加入红霉素胺（９ｇ，０．０１２２ｍｏ１），反应液 澄清，搅拌至２０ｈ，停止反应，旅缩至干，硅胶柱层 析，以二氯甲烷一甲醇一三乙胺（３００：１０：１）洗脱，得化 合物地红霉素（９．４４ｇ，９２．４％）（文献［５］收率 ８４．５％），ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ８３５．６［Ｍ］ 。￣ＣＮＭＲ （ＣＤＣ％）８：１７７ ０１８（Ｃ１），４４．４０１（Ｃ２），７６．７４９ （Ｃ３），４４．４８８（ＣＡ），７９．２１２（Ｃ５），７４ ５２９（Ｃ６）， ３９ ２４４（Ｃ７），２９．３４３（Ｃ８），６６．０７３（固），２７．５４３（Ｃ１０）， ７２，７２５（Ｃ１１），７４．３４６（ｃ１２）．７６．４１０（Ｃ１３），２１．５１９ （Ｃ１３ ＣＨ２），１１ ２４６（Ｃ１３一ＣＨ３），１２．９２６（ｃ１２一 ＣＨ３），９．０１０（ＣＡ—ＣＨ３），２４ ７１１（０５一ａ ），２０．７４７
中国新药杂志２００１年第１Ｏ卷第１２ （Ｃ８一ＣＨ３），１４．１５０（Ｃ１０一ａ ），１４．８５０（Ｃ１２一ＣＨ３）， １００ ８８０（ＣＩ ），７１．０１５（Ｃ２ ），６４．９７７（（２３ ），２９．１６６ （ＣＡ ），６９ ３５２（Ｃ５ ），２１ ０５１（Ｃ６ ），４０．４１８（ＮＭｅ２）． ９４．３４１（Ｃ１ ），３４．４０７（Ｃ２ ），７２ ７５３（（２３ ），７８．３８３ （ ），６５．６９２（Ｃ５ ），１８．３７０（Ｇ６ ），２１ ８８１（Ｃ３＂一 ＣＨ３），４９ １９９（（２３ （￣－Ｉ３）．８２．７４５（Ｃ１ ），７２．８６７ （Ｃ２ ），７１．９６９（ＣＡｍ），７１．０３７（Ｃ ），５９．０２９（ ）。 与文献［６］结构确证的波谱数据一致。
讨 论 文献＿５－缩合反应操作中，红霉素胺和缩醛的当量 配比为１：２ ７，因反应不完全，我们在实验过程中发现 当量比增至１：５，同时增大乙腈用量，反应物溶解完 全，效果良好。 ［作者简介］叠洁（１９６２），女，主管技师。主要 事撇生物 药物的研制工作。联系电话：（０１０）６３１６５２６７，Ｅ－ｍａｉｌ：Ｌｉｎｇ Ｊ＠ Ｆ￣Ｂ６５￣ｏｒａ
［参考文献］ 【１．Ｗｉｌｄｓｍｋｈ，Ｅ Ｔｈｅ ｒｍｃｄｃ￣０ｆ ｅｒｙｒＪａｔｏｍｙｃｉｎ ｈｙｄｒｅ．￣ａｅ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｃ￣ ａｃｉｄ Ａ ｒ ｒｏｕｔｅｔｏ ｅ哪ｈ埘ｎ 讪硼＿ｍｅ【ｊ］． Ⅱ胁ｄｒ Ｉ肮．１９＂／２， （１）：２９—３０ ［２］ ＭａｌａｙＥｔ－Ｉ，ＫｉｔｅｈｄｌＢ． ＬＤ． ａ／Ｅ ｈ ：ｄ ｜ｎ［Ｊ］Ｔｅ— ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｉ．ａｔ，１９７０．（２）：１５７—１６０ ［３］ 唧 ｔｈ Ｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｄ ｒ伽ｙ０ｒ【 ｔｌｅ。ｏｍ 皿ｄｓ［Ｐ ＵＳ ］￣ｔｅｎｔ ３７９０５９９，１９７４—０２—０５ ：４】Ｂ ＫＦ，ＴｈｏｒｑＢ Ｖｉｓｔ￣－ｓｄｕｂｉｅ出哪哪 Ｌａｌｓ ｄ ｐａｔｒ－４ｎｙｔ Ａｌｃｏｈｌ ［Ｊ］ＪＰｏ／ｙｍｅｒＳｃ／，１９４６，１（６）：５４０—５４８ ［５］．ＭｃＣ￣ＪＭ Ｏａｅ ｓｔｅｐ ｐｌＤｃ ｄ ｄｉｒｔｈｒｏｍｙｅｉｎ［ｐ］ＥＰ ０５３５９００Ａ１． １９９２一Ｏ９—２８ ［６］Ｃｏｕ￣ｔｅｒ ＦＴ，Ｅｎｓｔａｉｎｇｅｒ ＰＤ．Ｐｒｅｓｔｏｎ ＤＡ．ｅｇ ａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎ． ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ【ｅｖａｌ￣ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｌｒｔｈｒｏｍｙｃｌｔｔ．ａ ｎ ｍ丑ｃｒｏｌｌｄｅ ａｔｔｔｉｂｉｏｔｉｃ ｄｅｒｉｖｅｄ｛∞ｅｒｙｔｋｒｏｍｙｅｉｎ［Ｊ］Ａ￣ｉｍｌｃｒｏ６ Ａｇｅｎｔ￣Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， １９９１．３５（６）：１１１６—１１２６
叶酸的合成 收瞢日期：２００１—０４—１９）
郑连义．康怀萍，刘红梅 （河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄０５００１８）
【摘要］ 目的：阻Ｕ－亚脐作为中阊体告威叶酸。方法：阻１，１，３，３一舀甲氧基丙辞和Ｎ对氨基苯甲酰一Ｌ一罄氨 酰曲愿料生成二亚胺，Ｕ－亚胺与三氨嘧啶硫酸盐反应生成叶酰。结果与结论：寺成了叶酰．总产卓可选６５ ５％，车 工艺筒单异行。 ［美键词］ 醴；１，１，３，３一日甲氧基２一丙醇；Ｎ一对氨基苯甲酰一Ｌ一备氨酰 ９２１—
维普资讯 http://www.cqvip.com Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｎ￣ｏｆＮ ｒＤｒｕＢｓ ２００１ Ｖｏｌ加．Ｎｏ １２ 中国新药杂志２００１年第１Ｏ卷第１２期 【中圈分类号］Ｒ９１４ ５；Ｒ９７７ ４ 【文献标识码］Ｂ 【文章编号］１３００—３７３４（２００１）１２—０９２１—０２
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ＺＨＥＮＧ Ｌｉａｎ—ｙｉ．ＫＡＮＧ Ｈｕａｉ—ｐｉｎｇ．ＬＩＵ Ｈｏｎｇ－ｍｅｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈｅｂｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００１８，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｈｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉｉｍｉｎｅ ａｓ ａｌｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ．Ｍｅｔｈ－ ｏｄｓ：Ｔｈｅ ｄｉｉｍｉｎｅ ｗａｓ ｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｎｇ １，１，３，３－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙ－２一ｐｒｏｐａｎｏｌ ｗｉｔｈ Ｐ—ａｍｉｎｏｂｅｎ￣ｏｙｌ—Ｌ— ｇｌｕｔａｍｉｅ ａｃｉｄ．Ｆｏｌｉｅ ａｃｉｄ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｉｉｍｉｎｅ ａｎｄ ｔｒｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｓｕｌｐｈａｔｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ－Ｆｏｌｉｅ ａｃｉｄ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ６５．５％．Ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｃｏｎ－ ｖｅｎｉｅｎｔ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ｐ－ａｍｉｎｏｂｅｎｍｙｌ—Ｌ—ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ；１，ｌ，３，３－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙ一２一ｐｒｏｐａｎｏｌ
叶酸为用于鸡、猪等禽畜的抗贫血药物。动物 体内缺少叶酸时，则生长受阻，食欲减退，羽毛发育 不良等［ ｔ 。 叶酸传统的合成路线以硝基苯甲酸为原料经酰 氯化、缩合、还原、环合而成。此工艺流程长、收率 低、生产成本高 。本研究采用１，ｌ，３，３一四甲氧基． ２．丙醇和对苯胺．Ｌ．谷氨酸为主要原料进行合成，简 化了工艺流程。
哦 ＋ 一 √ １ ２ ｌ实验部分
往装有搅拌和温度计的１００ｍＬ五口瓶中加入１， １，３．３ 四甲氧基一２一丙醇（１）３．６ｇ（２０ｍｎ￣１）和ｌｍｏｌ·ＬＩ１ 的盐酸，在氮气保护下搅拌５ｒａｉｎ，然后添加１０．６５ｇ （４０ｍｍｏ１）Ｎ一对氨基苯甲酰．Ｌ．谷氨酸（２），在５０℃ 搅拌１ｈ后添加２００ｍＬ水，在室温下放置２４ｈ，析出 结晶，过滤、水洗，真空干燥得１Ｏ．１ｇ二亚胺［（３），含 水４％，熔点１７２～１７８＂Ｃ，产率为理论产率的 ８３％］。在氮气保护下，加入水２０ｍＬ，硫化钠２．５２ｇ 和６ ｌｇ（３），用２ｔｏｏｌ·Ｌ 的Ｎ￣ＣＯ３调ｐＨ至６。加 入２．３９ｇ三氨嘧啶硫酸盐（４），在室温下慢慢搅拌并 用Ｎａ２ｃｏ３维持ｐＨ＝６，反应４ｈ，得棕红色的混台 物。用２０ｍＬ水将混合物稀释到２５０ｍＬ，经活性炭 吸附精制、硅胶柱分离、浓缩、结晶，得６．１ｇ纯度为 ９８％的叶酸（６）。经液相色谱分析，此步叶酸的产率 是二亚胺理论产率的７９％。 ２结果与讨论 本研究中叶酸的合成共有２步：第１步是由１， １，３，３一四甲氧基丙醇在酸性条件下与Ｎ．对氨基苯 甲酰Ｌ一谷氨酸的氨基进行缩醛反应，生成二亚胺。 第２步是二亚胺与三氨嘧啶硫酸盐反应生成叶酸，２ 步反应叶酸的总产率为６５．５％（８３％×７９％）。 叶酸的含量分析采用ＨＰＬＣ法，色谱柱为：ｃｌＢ （４ ６ｍｍ×１５０ｒａｍ）柱，流动相：ＣＨ ＯＨ．Ｈ＇０（３０：７０， 用Ｈ｛ＰＯ４调ｐＨ＝４），流速：１．０ｍＬ·ｍｉｎ，检测波 长：ＵＶ２５４ｎｍ。在此条件下，合成的叶酸样品的保 留时间为４．３ｍｉｎ，与叶酸标准品保留时间相同。 在叶酸结晶前要减压浓缩，结晶后的母液可以 重复使用以提高收率。 【作者筒介］ 郑连义（１９５０一），男，剐教授。主要从事药袖 化学曲教学和科研工作。联系电话：（０３１１）８６３２１８５。
【参考文献］ １］Ａｒｎｅｓ曲Ｅ Ｓｅｎｔｍ ｔ０【 ｈ咖。ｃ ｓｔ６ｎｅ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ …ｈ Ｊ眦ｍ ，１９９５，２４（４）：７０４—７０９ ２］Ｃｈａｓ￣一Ｔ“ Ｌ Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆｏＬａｔｅ ￣ｔａｍｍ Ｂ ｓｕｂ ６ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｔｆａｒｃｔｌｏｎ ｉｎ ＵＳ ｐｈｙｓ￣ｉａｎｓ［Ｊ］．，Ａｍ ＣｏｉｌＮｕｔｒ，１９９６，１４（２）：１３６—１４３ ３］李群君新编精细化工手册［Ｍ］．北京：化学工业出版社，１９９７ ９７． （收稿日期；２００１—０Ｂ一２２恪回日期：２００１—１０—２２）