氯虫酰胺的合成工艺改进郭长彬,唐朝军,张亮亮,吕 超,赵 欣(首都师范大学化学系,北京 100048)摘 要:氯虫酰胺是鱼尼丁受体活化剂类广谱杀虫剂。

本文以2,3-二氯吡啶和2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料,经肼解、合环、溴代、芳构化、水解、氯代、酰胺化等七步反应合成了氯虫酰胺,总收率为16.4%,目标物和所有中间体的结构均经1H NM R 表征。

关键词:氯虫酰胺;杀虫剂;工艺改进;一瓶反应Process Im prove m ent of the Synthesis of Chlorantranili proleGUO Chang -bin,TANG Chao -j u n,Z HANG L i a ng -liang,LV Chao ,Z HAO X in(Depart m ent o f Che m istry ,Cap ita lNor m a lUn i v ersity ,Be ijing 100048,Ch i n a)Abst ract :Chlorantran ilipr o le w as a broad-spectru m i n secti c i d e acting as ryanod i n e receptor acti v ator .Ch lorantran ili p role w as syn t h esized ,w it h total y ield of 16.4%,v ia the reacti o ns o f hydrazi n o l y sis ,ri n g condensation ,bro m i n ation ,aro m atization ,hydro l y sis ,chlori n ation and a m i d ation ,tak i n g 2,3-dich l o ropyridine and 2-a m ino -3-m ethylbenzo i cacid as ra w m aterials .Chlorantran ilipr o le and a ll i n ter m ed iates w ere structura lly confir m ed by 1H NMR.K ey w ords :ch l o rantran ili p ro l e ;i n secticide ;process i m prove m en;t one-pot systhesis作者简介:郭长彬(1968-),男,博士,副教授,硕士生导师,主要从事新药设计与合成研究。

Em ai:l changb i n .guo @g m ai.l co m氯虫酰胺(chl o rantranili pro l e)是杜邦公司开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类广谱杀虫剂。

其作用机制是诱导昆虫鱼尼丁受体活化,致使细胞内钙离子外流而耗竭,导致昆虫因肌肉瘫痪而死亡,属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂[1-2]。

氯虫酰胺具有结构新颖、作用机理独特、高效低毒、以及环境友好等特点,已于2007年上市[3]。

图1 合成路线目前报道的氯虫酰胺合成方法有多种[4],主要是集中在两种关键中间体的合成步骤以及最后汇聚合成目标产物的合成方法上。

本文对文献报导的合成方法进行了路线调整和工艺优化[5-6],以2,3-二氯吡啶(1)为原料经肼解、合环、溴代、芳构化、水解得到关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(6);另外以2-氨基-3-甲基苯甲酸(7)为原料经氯代得到另一关键中间体2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(8),将其和前述中间体(6)在甲胺水溶液中与甲磺酰氯进行 一锅煮 反应得到目标化合物(9)。

该方法在中间体(8)的合成上,由原先的四步反应简化为一步反应,在最后汇聚合成目标物上由原先的两步反应简化一瓶反应,并且对应步骤的条件进行了优化,从而降低了成本,操作更简便,适合工业化生产,合成路线见图1。

1 实验部分1.1 仪器与试剂W RS-1B 型数字熔点仪(温度计未校正);M ercury 型600M z 核磁共振仪(CDC l 3或DM SO -d 6为溶剂,TM S 为内标),VAR I AN 公司;所用试剂为分析纯或化学纯,市售。

1.2 合成1.2.1 2-肼基-3-氯吡啶(2)的合成[6]于500mL 三颈瓶中依次加入273mL 50%水合肼、100g (143mm ol)2,3-二氯吡啶和150mL 乙醇,磁力搅拌加热回流30h ,冷却至室温,过滤、干燥得白色固体96g ,收率99%,m .p .168!。

1.2.2 2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯(3)的合成[6]于配有机械搅拌的1L 三颈瓶中加入250mL 乙醇,慢慢加入15.5g (0.676mo l)金属钠,加热回流反应制成乙醇钠溶液。

在回流状态下加入96g (0.676m o l)3-氯-2-肼基吡啶(2),随后滴加116.3g (0.676mo l)马来酸二乙酯,继续回流5h ,冷却后,减压蒸馏除去乙醇,加入200mL 水,于冰水浴中充分搅拌下加入40.5g (0.676mo l)冰醋酸,水相用乙酸乙酯(300mL ∀3)提取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得#101#2010年38卷第7期广州化工72.8g 黄色固体,收率40%,m .p .133!。

1H NM R (DM S O -d 6,600MH z), :1.20(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),2.40(dd ,J 1=8.4H z ,J 2=1.8H z ,1H,C H 2),2.90(dd ,J 1=8.4H z ,J =7.8H z ,1H,C H 2),4.18(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2C H 3),4.81(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,C H ),7.18(dd ,J 1=4.8H z ,J 2=1.2H z ,1H,Py ri d i n-5-H ),7.91(dd ,J 1=6.0H z ,J 2=1.2H z ,1H,P yr i din-4-H ),8.25(dd ,J 1=6.0H z ,J 2=4.8H z ,1H,Pyr i d i n-6-H ),10.15(b rs ,1H,OH )。

1.2.3 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(4)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入33.0g (122mm ol)化合物(3),100mL 乙腈和15.0g (52.3mm o l)三溴氧磷,加热回流2h ,减压蒸馏除去乙腈,加入100mL 乙酸乙酯溶解,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得40.0g 棕色油状物,收率99%。

1H NM R (CDC l 3,600MH z), :1.19(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),3.23(dd ,J 1=18.0H z ,J 2=9.0H z ,1H,CH 2),3.44(dd ,J 1=18.0H z ,J 2=11.2H z ,1H,C H 2),4.17(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2C H 3),5.25(dd ,J 1=11.2H z ,J 2=9.0H z ,1H,C H ),6.86(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=4.8H z ,1H,Py ri d i n-5-H ),7.66(d ,1H,J =7.8H z ,Py ridi n -4-H ),8.07(d ,1H,J =4.8H z ,P yridi n-6-H )。

1.2.4 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(5)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入6.0g (18mmo l)化合物(4),80mL 乙腈,3.6g (36mm o l )浓硫酸和7.3g (36mmo l)过硫酸钾,加热回流反应6h ,冷却,减压蒸馏除去乙腈,加入50mL 水,室温下搅拌,过滤得橙黄色固体6.0g ,收率99%,m.p .161!。

1H NM R (CDC l 3,600MH z), :1.21(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),4.22(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2),7.03(s ,1H,Py razo le),7.45(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=3.6H z ,1H,P yr i din-5-H ),7.91(d ,J =7.8H z ,1H,Pyr i d i n-4-H ),8.50(d ,J =3.6H z ,1H,P yridi n -6-H )。

1.2.5 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(6)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入35.1g (106mm ol)化合物(5),8.49g (212mm o l)氢氧化钠和200mL 水,加热回流反应3.5h ,自然冷却至室温,于冰水浴下用浓盐酸调至p H =5,析出固体,室温搅拌30m i n ,过滤,干燥得黄色固体29.5g ,收率93%。

1H NM R (D M S O -d 6,600M H z), :7.24(s ,1H,Py razo le ),7.66(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=4.8H z ,1H,P yridi n-5-H ),8.24(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,Pyr i d i n-4-H ),8.54(dd ,J 1=4.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,Pyr i d i n -6-H ),13.94(brs ,1H,COOH )。

1.2.6 2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(8)的合成[6]于250mL 三颈瓶中加入15.0g (99.2mm o l )2-氨基-3-甲基苯甲酸、60mL DM F 和13.3g (99.2mmo l)N CS ,于100!反应6h ,冷至室温,将反应液倾倒至180mL 冰水中,过滤,干燥,乙酸乙酯重结晶,得17.0g 灰白色固体,收率93%。

1H NM R (DM SO -d 6,600MH z), :2.09(s ,3H,C H 3),7.21(d ,J =2.4H z ,1H,A r H ),7.53(d ,J =2.4H z ,1H,A r H )。

1.2.7 目标化合物氯虫酰胺(9)的合成[5]于100mL 三颈瓶中加入3.5g (11.6mm ol)化合物(8)、30mL 乙腈、1.17g (23.2mm o l )三乙胺和1.33g (23.2mm o l)甲磺酰氯,室温搅拌0.5h 。