Braunwald’s Heart Disease, 8ed 2008 能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关
左室重构 能耗增加 心肌牵拉
不良适应 性肥厚
生长因子
细胞外基 质变性
ATP合成 减少
凋亡 能量饥饿 坏死
进行性扩张
Braunwald’s Heart Disease, 8th ed, P558
谢


缺氧：心肌代谢变化
无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 游离脂肪酸氧化
5-10% 20-50% 50-75%
10-20% 2-5% 80-90%
正常情况
低氧状况
心肌细胞耗能调节机制
冠脉血流
缺氧 心肌能量代谢变化
能量产生 FFA GLU
有氧代谢 无氧代谢
（供能80%）
能量消耗
收缩功能
离子通道功能
心肌缺氧情况下的能量平衡
心脏能量代谢药物评价
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

心脏能量代谢特点 曲美他嗪 左卡尼汀 磷酸肌酸 辅酶Q10
心脏能量代谢特点
心脏—耗氧最多的器官 心脏每天向全身输送6~8吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得 ATP， 将化学能转化为机械能。
优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞 不影响血流动力学参数
曲美他嗪
曲美他嗪
PDH
曲美他嗪
3KAT 曲美他嗪
曲美他嗪：临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
安慰剂 n=3433,随访24-48个月
研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究



主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏 事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换 药或药物加量、或进行冠脉血管造影。 研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始 招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。 研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示 代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的 影响。
J Physiol 584.3(2007).pp.715-726
冠心病发病机制新概念：“太阳系”学说
血管造影
冠脉多普勒血流显像 （Flow-wire）
炎症反应 血管腔内超声 严重冠脉狭窄 血小板和凝血
斑块
CT血管
心肌细胞 缺血
光学相 干断层 成像 内皮功能障 碍 血管痉挛 微循环障碍
造影
血流储备 分数
心脏的供能方式：
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA
乳酸
lactate
丙酮酸 酮体
bodies
pyruvate
ketone
正常状态下心肌代谢的底物选择
无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 游离脂肪酸氧化
5-8% 20-50% 50-75%
正常状态的心脏能量代谢
葡萄糖
糖酵解
胞浆
IHD治疗新理念：从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”
著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solar system）”理论，动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有 将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。
降脂
抗血 小板
稳定 斑块
斑块
干预冠脉 狭窄（血 流动力学 药物、血 运重建）



PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备
磷酸肌酸钠：分子结构
氨基以正离 子形式存在
羧基以负离 子形式存在
高能N - P键，水 解释放12,000卡 /mol的能量
化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物
携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）
Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005

理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪 酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗 10%～15%的氧。可能对缺血心肌会产生 不利影响。
磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质

PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物， 存在于心肌及骨骼肌中

PCr 12000卡/mol ATP 7300卡/mol ADP 3800 卡/mol
心肌耗能
收缩功能
糖酵解 游离脂肪酸
心脏代谢药物
曲美他嗪
上世纪60年代 流调发现——
高海拔地区居民
处于低氧环境 心肌出现适应性代谢改变
但较一般人群 冠心病发病/死亡 风险更低
心肌优先利 用葡萄糖作 为能量代谢 底物→ 线粒体产能 效率增加
代谢性 心肌 保护
由于该特殊人群与 心肌缺血相似，故 有学者提出代谢性 心肌保护的概念， 即优化能量代谢是 缺血心肌维持正常 功能的保护性因素
曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？
左卡尼汀


又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时
CH3 +
CH3━ N OH O CH3
O¯
作用机制
作用机制



有利于长链脂肪酸的转运及β-氧化，减少脂 肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。 降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与 CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程 度上促进糖代谢，提高底物氧热价。 降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻 其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位 酶的抑制，促进线粒体内生成的ATP转运至胞 浆。
改善 血供
减轻 氧化应激
心肌 细胞
纠正能量 代谢紊乱
维持内 环境稳 态
联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病
作用机制
每消耗1个O2分子 葡萄糖 游离脂肪酸
6.3 ATP
4.6 ATP
降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化
抑制脂肪酸氧化 (3-kAT)
3-酮酰辅酶A硫解酶
调节葡萄糖代谢 (PHD)
丙酮酸脱氢酶激酶
心肌能量代谢过程

底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线 粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷 酸化产生ATP。 ATP的转运和利用:收缩，离子运动等



一个葡萄糖分子，分子量180 无氧酵解生成2ATP 生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生 36ATP。 一个16C软脂酸，分子量256 氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP
指南

《2013ESC稳定性冠心病管理指南》：曲美他 嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线 治疗药物。
注意事项
此药不作为心绞痛 发作时的对症治疗用药， 也不适用于不稳定心绞 痛或心肌梗死的初始治 疗。此药不应用于入院 前或入院后最初几天的 治疗。心绞痛发作时， 对冠状动脉病况应重新 评估，并考虑治疗的调 整（药物治疗和可能的 血运重建）
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
老年冠心病
左心功能不全 缺血性心肌病 糖尿病性冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
慢性稳定型心绞痛
PTCA
CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006


葡萄糖：每一个O2产生6ATP。

脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11% 的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比 脂肪酸氧化生成更多的ATP。
缺血心肌的能量代谢

轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。
中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强， 重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒 并导致细胞凋亡。
减少硝酸甘油用量
减少心绞痛发作
延长至ST段压低1mm的时间
万爽力更佳
The Cochrane Collaborati
ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长 期预后的影响
曲美他嗪 35mg bid,n=3433
103000例PCI术后 稳定性心绞痛患者 （中国入选900例）
随机
曲美他嗪 70mg bid ,n=34333
磷酸肌酸：直接供能
细胞质 细 胞 膜 ATP CK ADP 线粒体膜
线粒体
葡萄糖
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
（Lohmann正向反应）
ATP CK ADP 有氧氧化
丙酮酸
无 氧 酵 解
磷酸肌酸
磷酸肌酸