Ann Gen Psychiatry. 2010; 9: 11专科临床应用文献汇编1氟伏沙明用于治疗精神分裂症患者服用阿立哌唑后出现的静坐不能：sigma-1受体的潜在作用Tsutomu Furuse1 and Kenji Hashimoto2背景：有报道称，与典型抗精神病药相比，第二代抗精神病药引起锥体外系副作用(EPSs)的发病率更低，但是，已发现非典型抗精神病药也会引起静坐不能等副作用。
尽管对静坐不能的病理生理学的了解仍很有限，似乎几种神经递质系统间复杂的相互作用在其病理生理学中发挥作用。
内质网蛋白sigma-1受体已表现出可调节大脑内大量神经递质系统的作用。
方法：我们报道了两个病例，在这两个病例中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和sigma-1 受体激动剂氟伏沙明的单一疗法可有效地改善精神分裂症患者服用阿立哌唑后出现的静坐不能。
结果：服用阿立哌唑的两名精神分裂症患者在单独服用氟伏沙明后，其Barnes静坐不能量表的总评分降低。
结论：医生可以考虑选择氟伏沙明来治疗阿立哌唑等抗精神病药引起的静坐不能。
Fluvoxamine for aripiprazole-associated akathisia in patients with schizophrenia:a potential role of sigma-1 receptorsTsutomu Furuse1 and Kenji Hashimoto21Department of Psychiatry, Asahikawa Red Cross Hospital, Asahikawa, Japan2Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for Forensic Mental Health, Chiba, Japan[Abstract] Background:Second-generation antipsychotic drugs have been reported to cause fewer incidences of extrapyramidal side effects (EPSs) than typical antipsychotic drugs, but adverse events such as akathisia have been observed even with atypical antipsychotic drugs. Although understanding of the pathophysiology of akathisia remains limited, it seems that a complex interplay of several neurotransmitter systems might play a role in its pathophysiology. The endoplasmic reticulum protein sigma-1 receptors are shown to regulate a number of neurotransmitter systems in the brain. Methods:We report on two cases in which monotherapy of the selective serotonin reuptake inhibitor and sigma-1 receptor agonist fluvoxamine was effective in ameliorating the akathisia of patients with schizophrenia treated with the antipsychotic drug aripiprazole. Results:The global score on the Barnes Akathisia Scale in the two patients with schizophrenia treated with aripiprazole decreased after fluvoxamine monotherapy. Conclusion:Doctors may wish to consider fluvoxamine as an alternative approach in treating akathisia associated with antipsychotic drugs such as aripiprazole.背景有报道称，与典型抗精神病药相比，第二代抗精神病药引起锥体外系副作用(EPSs)的发病率更低，但是，已发现非典型抗精神病药也会引起静坐不能等副作用。
静坐不能是抗精神病药物引起的最常见、最令人痛苦的锥体外系副作用之一[1,2]。
静坐不能的发展严重影响了患者对药物治疗的顺应性，因此，对精神分裂症患者的长期治疗效果产生了消极影响[3,4]。
尽管目前有一些药物（例如，β-肾上腺素阻断剂、苯二氮卓类药物、抗胆碱能药）已用于治疗静坐不能，但是它们的疗效一般，大部分患者治专科临床应用文献汇编2疗后未见起色。
相比之下,我们对静坐不能的病理生理学的了解仍很有限。
考虑到静坐不能的临床表现，似乎几种神经递质系统（例如，多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(GABA)和神经肽）间的复杂相互作用构成了其病理生理学的基础[1,2]。
内质网蛋白sigma-1受体对Ca 2信号系统和细胞存活起着关键性作用，已表现出调节中枢神经系统内大量神经递质系统的作用[5-8]。
最近的研究表明，sigma-1受体是天然的分子伴侣，其活性可以被结合到sigma-1受体的人工合成化合物激活或灭活 [9,10]。
此外，sigma-1受体对细胞内的Ca 2信号系统和生物能学起重要作用[8-10]。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟伏沙明是sigma-1受体的强效激动剂[11,12]。
采用选择性sigma-1受体激动剂[11C]SA4503和正电子发射断层扫描的研究表明，治疗剂量的氟伏沙明可结合到人类大脑内的sigma-1受体上，说明sigma-1受体可能在氟伏沙明的作用机制中发挥重要作用[13]。
考虑到sigma-1受体对调节神经递质系统的重要作用，我们猜测氟伏沙明可有效治疗抗精神病药物治疗引起的静坐不能。
阿立哌唑属于抗精神病药物，它是多巴胺D2 受体和血清素5-羟色胺受体1A （5-HT ）的部分激动剂，也是5-HT2A 受体的拮抗剂。
阿立哌唑治疗精神分裂症的试验(STAR)研究表明，由阿立哌唑引起静坐不能的发病率比安慰剂或其他抗精神病药 (奥氮平、喹硫平或利培酮) 更高[14]。
这里，我们报道了两个病例，在这两个病例中，氟伏沙明可有效治疗精神分裂症患者服用阿立哌唑后出现的静坐不能。
本病例报告内的所有患者均签署了书面同意书。
病例报告 病例11例24岁女性患者，符合DSM-IV 中精神分裂症的标准。
开始给予阿立哌唑(12mg)，2天后，患者主诉腿部坐立不安。
她的Barnes 静坐不能量表[15]的总评分为3('中度静坐不能')。
给予氟伏沙明(50mg,一日两次)。
在给予氟伏沙明的第7天，静坐不能有显著减轻。
由于她仍有迫害妄想和幻听，将阿立哌唑的剂量增加到24mg 。
继续给予氟伏沙明(50mg)。
3周后，她没有复发静坐不能。
病例21例41岁男性患者，符合DSM-IV 中精神分裂症的标准。
由于喹硫平引起体重增加，将抗精神病药改为阿立哌唑(6mg)。
在阿立哌唑的剂量增加到12mg 后，他出现静坐不能的症状。
他的Barnes 静坐不能量表的总评分为3。
给予氟伏沙明(50mg,一日两次)，静坐不能的症状很快改善。
阿立哌唑的剂量增加到24mg 后，他没有出现静坐不能的症状，他的体重减轻，且精神症状稳定。
讨论据我们所知，本文第一次报道了氟伏沙明可有效治疗精神分裂症患者服用阿立哌唑后出现的静坐不能。
此外，我们也经历过氟伏沙明也可有效治疗精神分裂症患者服用其他抗精神病药后出现的静坐不能（数据未显示）。
但是，需要进行氟伏沙明随机双盲、安慰剂平行对照研究，以证实其对此综合症的治疗效果。
这些病例研究无法清晰地表明sigma-1受体激动是否与氟伏沙明的抗静坐不能作用有关。
为了证实sigma-1受体对治疗静坐不能的作用，在服用抗精神病药出现静坐不能的患者中，进行选择性sigma-1受体激动剂（例如，库他美新(SA4503)）的随机双盲、安慰剂平行对照研究也会很有意思。
抗精神病药物常用于治疗各种精神疾病，如精神分裂症和双相障碍[1,2,4]，静坐不能是其引起的神经学副作用之一。
尽管抗精神病药引起静坐不能的机制目前尚不明确，似乎静坐不能仅仅是多巴胺D 2受体阻断作用[1]。
大量神经递质系统影响静坐不能的病理生理学[1,2]。
目前，sigma-1受体激动是否与氟伏沙明的抗静坐不能作用机制有关尚不明确。
考虑到sigma-1受体对调节大量神经递质系统有重要作用[5-8], 氟伏沙明的作用机制可能是通过激动sigma-1受体间接调节几种神经递质系统，当然，进一步的详细研究是很有必要的。
结论Ann Gen Psychiatry. 2010; 9: 11专科临床应用文献汇编3这两个病例表明氟伏沙明是治疗精神分裂症患者服用抗精神病药出现的静坐不能的备选药物。
应使用大量样本对氟伏沙明进行更详细的随机双盲研究，以证实在其治疗静坐不能时sigma-1受体所起的作用。
利益冲突作者声明无利益冲突。
作者的贡献在随访期，TF负责临床和等级评价。
KH 负责本研究的构思，参与研究，并进行协调。
所有作者已阅读并同意了最终的手稿.参考文献[1].Iqbal N, Lambert T, Masand P. Akathisia: problem of history or concern of today. CNS Spectr. 2007;12(Suppl 14):1–13. [PubMed][2].Kane JM, Fleischhacker WW, Hansen L, Perlis R, Pikalov A, Assunção-Talbott S. Akathisia: an updated review focusing on second-generation antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2009;70:627–643. doi: 10.4088/JCP.08r04210. [PubMed] [Cross Ref][3].Kane JH. Extrapyramidal side effects are unacceptable. Eur Neuropsy chopharmacol.2001;11(Suppl 4):S397–S403. doi: 10.1016/S0924-977X(01)00109-2. [PubMed] [Cross Ref][4].Kane JM, Barnes TR, Correll CU, Sachs G, Buckley P, Eudicone J, McQuade R, Van Tran Q, Pikalov A, Assunção-Talbott S. Evaluation of akathisia in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar I disorder: a post hoc analysis of pooled data from short- and long-term aripiprazole trials. J Psychopharmacol. 2010. in press . [PubMed][5].Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders. CNS Drugs. 2004;18:269–284. doi: 10.2165/00023210-200418050-00001. [PubMed] [Cross Ref][6].Hashimoto K, Ishiwata K. Sigma receptor ligands: possible application as therapeutic drugs and as radiopharmaceuticals. Curr Pharm Des. 2006;12:3857–3876. doi: 10.2174/138161206778559614. [PubMed] [Cross Ref][7].Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacol Ther. 2009;124:195–206. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.07.001. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref][8].Ishikawa M, Hashimoto K. The role of sigma-1 receptors in the pathophysiology of neuropsychiatric diseases. J Receptor Ligand Channel Res. 2010;3:25–36.[9].Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell. 2007;131:596–610. doi: 10.1016/j.cell.2007.08.036. [PubMed] [Cross Ref][10].Hayashi T, Stahl SM. The sigma-1 receptor and its role in the treatment of mood disorders. Drugs Future. 2009;34:137–146. doi:10.1358/dof.2009.034.02.1336115. [Cross Ref][11].Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain. Eur J Pharmacol. 1996;307:117–119. doi: 10.1016/0014-2999(96)00254-3. [PubMed] [Cross Ref][12].Hashimoto K. Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. . 2009;9(3):197–204. [PubMed][13].Ishikawa M, Ishiwata K, Ishii K, Kimura Y, Sakata M, Naganawa M, Oda K, Miyatake R, Fujisaki M, Shimizu E, Shirayama Y, Iyo M, Hashimoto K. High occupancy of sigma-1 receptors in the human brain after single oral administration of fluvoxamine: a positron emission tomography study using [11C]SA4503. Biol Psychiatry. 2007;62:878–883. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.04.001. [PubMed] [Cross Ref][14].Kerwin R, Millet B, Herman E, Banki CM, Lublin H, Pans M, Hanssens L, L'Italien G, McQuade RD, Beuzen JN. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community-treated schizophrenic patients. Schizophrenia Trial of Aripiprazole: (STAR) study. Eur Psychiatry. 2007;22:433–443. doi: 10.1016/j.eurpsy.2007.03.002. [PubMed] [Cross Ref][15].Barnes TR. A rating scale for drug-induced akathisia. Bri J Psychiatry. 1989;154:672–676. doi: 10.1192/bjp.154.5.672. [PubMed] [Cross Ref]。