主堡塑屋处型苤查！Ｑ！！至！！旦笙堑鲞箜！！翅￡！ｉ！』型塑！：堡！！！坚尘塑！！！！：！尘：堑：堕！：！！去势抵抗性前列腺癌免疫治疗的研究进展马琪陈俊丰虞碧霞程跃去势抵抗性前列腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）是前列腺癌诊治中的重点和难点。目前，新型内分泌治疗、免疫治疗、化疗、靶向治疗等多种方法应用于ＣＲＰＣ的治疗¨Ｊ。由于前列腺内缺乏输人淋巴管道、无Ｔ细胞巢形成，且文献报道Ｔ细胞缺陷的小鼠不发生前列腺癌，因此既往前列腺被认为是一个“免疫特赦”器官，不适合免疫治疗嵋Ｊ。但近年来，该观念发生了很大改变。２０１０年ＤＣｓ疫苗Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ的上市，极大地推动了ＣＲＰＣ免疫治疗的进展。可以预期，免疫治疗将成为ＣＲＰＣ综合治疗的重要手段之一－３Ｊ。本文对ＣＲＰＣ免疫治疗现状及进展综述如下。一、前列腺癌免疫治疗的相关依据在前列腺炎和前列腺癌中均有抗原特异性淋巴细胞存在。对前列腺癌患者，标本中有肿瘤浸润性淋巴细胞（ｔｕｍｏｒ・ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ＴＩＬ）者的１０年生存率高于无ＴＩＬ者，前列腺癌组织中存在主要组织相容复合物（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）Ｉ类分子表达下调和免疫抑制性细胞因子的表达，均提示前列腺癌存在细胞介导的免疫反应Ｈ。。特别是近年的研究发现雄激素剥夺治疗能够增加宿主体内的淋巴细胞水平，有利于抗原特异性Ｔ细胞的活化，这意味着在前列腺癌内分泌治疗的机制中有免疫因素参与‘５｜。二、ＣＲＰＣ的免疫治疗方法（一）基于细胞治疗技术的前列腺癌疫苗１．基于自体ＤＣｓ技术的前列腺癌治疗性疫苗：Ｓｉｐｕｌｅｕ．ｃｅｌ－Ｔ是第１种用于实体瘤治疗的自体ＤＣｓ疫苗。由于Ｄｅｓ是一种最有效的抗原递呈细胞（ＡＰＣｓ），使ＤＣｓ疫苗成为前列腺癌免疫治疗中的首选方式之一ｍ１。Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ．Ｔ采集自体ＤＣｓ，同时也包括单核细胞、巨噬细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞等，在体外以含有人前列腺酸性磷酸酶（ＰＡＰ）的融合蛋白ＰＡ２０２４修饰，从而增加了ＤＣｓ对前列腺抗原的识别和递呈能力¨１。在Ｉ期和Ⅱ期临床试验中，２５％～５０％的ＣＲＰＣ患者在接受Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ治疗后出现ＰＳＡ下降旧Ｊ。随后进行的Ｄ９９０１、Ｄ９９０２和前列腺癌免疫治疗试验（ＩＭＰＡＣＴ）等３个大规模的Ⅲ期临床试验均证实Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ－Ｔ能够延长无症ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６７０２．２０１５．１２．基金项目：国家自然科学基金（８１２７２８２８）；宁波市自然科学基金（２０１２Ａ６１０１９７）作者单位：３１５０１０宁波市第一医院泌尿肾病中心（马琪、程跃），泌尿与生殖系疾病转化医学研究实验室（陈俊丰、虞碧霞）通信作者：程跃，Ｅｍａｉｌ：Ｙｕｅ．Ｃｈｅｎｇ＠ｅｙｏｕ．ｃｏｍ．综述．状或轻微症状ＣＲＰＣ患者的总体生存率９。“１。基于这些结果，２０１０年美国食品与药品管理局批准了Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ在临床应用。除Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ外，另一种进入临床试验的自体ＤＣｓ疫苗ＤＣｖａｘ—Ｐｒｏｓｔａｔｅ也表现出了一定效果，与Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ不同的是，其所递呈的抗原不是ＰＡＰ而是前列腺膜特异性抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃ

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ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＭＳＡ）‘１…ｏ

２．基于全细胞技术的前列腺癌治疗性疫苗：Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ和ＤＣｖａｘ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ等疫苗使用患者自体ＤＣｓ，因而具有无法批量制备、实验室技术设备要求高等缺点，取材于前列腺癌细胞系的全细胞疫苗则可以避免上述缺点。疫苗ＧＶＡＸ使用前列腺癌细胞系ＬＮＣａＰ和ＰＣ３，经过基因修饰后，使其表达粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）。ＧＭ．ＣＳＦ是最强的ＤＣｓ活化因子，因而有利于ＤＣｓ在体内的局部聚集和活化。增强对前列腺癌抗原的识别和递呈¨…。在Ｉ期和Ⅱ期临床试验中，ＧＶＡＸ能够降低血ＰＳＡ水平，延缓ＰＳＡ再上升时间¨４。“。两项Ⅲ期临床试验（ＶＩＴＡＬ－ｌ和ＶＩＴＡＬ－２）分别使用ＧＶＡＸ治疗有疼痛症状和无疼痛症状的ＣＲＰＣ患者，并以多西他赛联合泼尼松化疗方案作为对照组，在ＶＩＴＡＬ－２试验中，ＧＶＡＸ组的中位生存期为１２．２个月，而对照组为１４．１个月；在ＶＩＴＡＬ．１试验中，ＧＶＡＸ组也因无法达到主要研究终点而提前终止旧Ｊ。由于这两项Ⅲ期临床试验的失败，目前对ＧＶＡＸ的研究主要集中在与其他免疫治疗制剂（如易普利姆玛）的联合应用中０１６－１７］。３．ＤＣｓ疫苗与全细胞疫苗治疗ＣＲＰＣ的机制：ＤＣｓ疫苗与全细胞疫苗是ＣＲＰＣ免疫治疗中相对成熟的技术，尤其是ＤＣｓ疫苗。两者虽然都是以细胞作为载体来激活人体的免疫系统，但两者的治疗机制完全不同。ＤＣｓ疫苗采集自人外周血单核细胞，在体外培养，并负荷与前列腺癌相关的特异性抗原，待ＤＣｓ培养成熟，抗原经ＭＨＣ分子递呈到细胞表面后再回输至体内。在体内，ＤＣｓ将抗原信息经ＭＨＣ分子与Ｔ细胞表面的Ｔ细胞受体结合，形成第一信号通路，而协同刺激分子Ｂ７也与Ｔ细胞的ＣＤ船结合，形成第二信号通路，这两条信号通路同时启动后，ＤＣｓ递呈的抗原信息即能被Ｔ细胞识别并激活¨“，激活的Ｔ细胞再进一步向免疫系统发出针对前列腺癌相关抗原的攻击信号，使免疫系统能够针对带有前列腺癌相关抗原的癌细胞进行攻击。而全细胞疫苗则使用前列腺癌细胞株作为免疫原。全细胞抗原理论上携带所有的肿瘤相关抗原（ＴＡＡｓ），能够将所有的ＴＡＡｓ信号传递给免疫系统。然而，由于全细胞自身的免疫原性太弱，因此需要转染ＧＭ—ＣＳＦ分子，通过ＧＭ—ＣＳＦ在局部的分泌促进机体对全细胞ＴＡＡｓ的识别¨…。

万方数据生堡鳖垦丛叠盘查！！！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑垦！堕』塑翌！：旦！！！里ｂ竺！Ｑ！！：ｙ！！：堑：盟！：！兰（二）基于病毒载体技术的前列腺癌疫苗利用病毒载体可以诱导Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫，使机体产生类似自然感染病毒的免疫反应。目前研究较成熟的病毒载体为ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ，又称为ＰＳＡ—ＴＲＩＣＯＭ。ＰＲＯＳＴ－ＶＡＣ—ＶＦ含有两种独立的病毒疫苗载体：重组的痘病毒疫苗，用于促发Ｔ细胞反应；重组的禽痘病毒，用于维持Ｔ细胞的抗肿瘤免疫。这两种病毒载体均经过基因重组，能够表达全长的ＰＳＡ以及３个协同刺激分子：Ｂ７－１、ＣＤ。和ＣＤ。，其中Ｂ７。１用以强化Ｔ细胞激活，ＣＤ，。和ＣＤ。是细胞间黏附因子，能够加强ＡＰＣｓ与Ｔ细胞间的连接。２０１。联合使用这两种病毒疫苗的目的是避免使用一种疫苗后体内产生的抗病毒免疫所导致的治疗失效。将ＰＲＯＳＴＶＡＣ．ＶＦ注射给患者后，能够使病毒在局部直接感染ＡＰＣｓ或体细胞（如上皮细胞或纤维细胞），导致细胞坏死，坏死的细胞碎屑（含ＰＳＡ抗原）进一步被ＡＰＣｓ摄取，并通过ＭＨＣ限制途径，在协同刺激分子的共同作用下，将抗原递呈给效应Ｔ细胞，Ｔ细胞激活后，能够杀灭表达ＰＳＡ的肿瘤细胞。在Ｉ期和Ⅱ期的临床试验中，ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ表现出良好的耐受性及对ＣＲＰＣ患者有延长总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ｏｓ）的作用Ｌ２”“，与对照组比较，使用ＰＲＯＳＴＶＡＣ．ＶＦ的患者中位生存期延长了８．５个月，治疗结束后３年，治疗组的生存率达３０％，而对照组仅为１７％［２１Ｊ。基于这个良好的结果，目前ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ正在进行Ⅲ期临床试验ｍＪ。（三）基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗近年来，Ｔ细胞上ＣＴＩＡ４受体功能的发现是抗肿瘤免疫治疗领域中最重要的发现之一。目前认为，ＡＰＣｓ向Ｔ细胞递呈抗原是一个双信号传导的过程，信号通路１即Ｔ细胞受体与ＡＰＣｓ的抗原肽．ＭＨＣ复合物的识别，信号通路２即Ｔ细胞上的ＣＤ勰与ＡＰＣｓ的协同刺激分子Ｂ７的识别。在没有信号２的情况下，Ｔ细胞免疫将表现为耐受而非激活。在Ｔ细胞激活后，会上调ＣＴＬＡ４的表达，ＣＴＬＡ＿４能够与Ｂ７结合，从而竞争性地抑制ＣＤ：。与Ｂ７的结合，导致第２信号通路的阻断和Ｔ细胞激活的抑制，是一种Ｔ细胞活化的主要负性反馈因子旧１。ｃＴＬＡ４主要用于避免Ｔ细胞过度激活所致的自体免疫性疾病，阻断ｃＴＬＡ＿４能够有效增强抗肿瘤免疫的效果。易普利姆玛是一种ｃＴＬＡ４的单克隆抗体，２０１１年美国食品与药品管理局批准了易普利姆玛治疗转移性黑色素瘤。在Ⅲ期临床试验中，对于多西他赛化疗后的ＣＲＰＣ，易普利姆玛组与对照组比较ＯＳ并未延长，但是无进展生存期（ＰＦＳ）较对照组明显延长Ⅲ１。除ＣＴＬＡ４外，ＰＤＩ／ＰＤＬＩ是近年发现的另一免疫检查节点Ⅲ１。与ＣＴＬＡ．－４／Ｂ７作用于Ｔ细胞激活阶段、抑制Ｔ细胞的激活不同，ＰＤｌ／ＰＤＬＩ作用于Ｔ细胞发挥效应的阶段。ＰＤＬＩ是一种膜表面分子，是Ｔ细胞表面分子ＰＤＩ的配体，可与Ｔ细胞表面的ＰＤｌ结合。当激活的Ｔ细胞要发挥效应对肿瘤细胞进行攻击时，由于肿瘤细胞自身能够表达ＰＤＬｌ，随着ＦＤＬＩ与ＰＤｌ的结合，可以启动负性抑制信号，使激活的Ｔ细胞受到抑制，无法有效发挥杀灭肿瘤细胞的效应。通・９５９・过单克隆抗体阻断ＰＤｌ或者ＰＤＬｌ后，肿瘤细胞表达的ＰＤＬｌ则无法再结合Ｔ细胞上的ＰＤｌ，从而使Ｔ细胞得以重新发挥抗肿瘤效应ＢⅫｊ。在一项的临床试验中，１８％的ｔＮ，细胞肺癌、２８％的转移性黑色素瘤、２７％的肾癌患者获得了客观缓解，但结直肠癌与ＣＲＰＣ患者中未能观察到相应效果㈨。

（四）其他ＣＲＰＣ免疫治疗方法包括ＧＭ－ＣＳＦ的系统给药治疗、干扰素和肿瘤坏死因子的局部给药治疗、表达ＰＳＡ的ＤＮＡ疫苗、重组ＰＳＡ肽疫苗等ｍ。引，针对不同免疫治疗的联合使用目前也在进行各种临床试验心９Ｉ。嵌合抗原受体Ｔ细胞技术在血液系统肿瘤治疗中已经展现出良好的前景，目前也在进行治疗实体瘤的研究啪。“。有学者已分别针对ＰＭＳＡ和前列腺干细胞特异性抗原（ＰＳＣＡ）制备了嵌合抗原受体Ｔ细胞，并在动物实验中展现出了良好的靶向性和抑制肿瘤生长作用【３“，有望成为ＣＲＰＣ免疫治疗的新方法。三、ＣＲＰＣ免疫治疗中存在的挑战尽管ＣＲＰＣ的免疫治疗近年来有较迅速的发展，但其仍难以被称为“完全成熟”的治疗方法，在以下几个方面依然需要深入研究：①完善质量控制流程、促进细胞制备环节的标准化。使用细胞治疗技术进行免疫治疗时，细胞制备是基于个体的，不同个体间、同一个体的不同周期问，细胞制备都可能存在一定差异。因此，在免疫细胞制备过程中，标准化操作、系统性质控非常重要。②在疗效评估方面，免疫治疗不能套用传统的基于化疗的疗效评估标准，肿瘤标志物的下降不能反应治疗无效。在针对Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ的临床试验中，尽管一些患者治疗后ＰＳＡ上升，但０ｓ仍然得到了改善＂“。一些反应免疫功能的指标同样不能体现预后，反映免疫功能有所改善的指标并不意味着预后就获得了改善＂”。因此，建立临床实用的免疫治疗疗效评估体系仍需探索。③免疫治疗的不良反应应值得重视。基于细胞治疗的免疫治疗通常不良反应轻微、患者耐受良好。例如Ｓｉｐｅｕｌｅｕｃｅｌ．Ｔ的不良反应通常表现为寒战、发热等输血样反应怫ｊ。而基于免疫抑制点的制剂如易普利姆玛和Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ等，除传统抗体类药物所具有的不良反应外，还可能因为系统性的免疫激活造成严重的免疫相关不良反应，如腹泻、皮疹、乏力等＂５１。在一项使用易普利姆玛治疗黑色素瘤的研究中，与药物相关的病死率达到２．１％【３…。而新型细胞治疗技术如嵌合抗原受体Ｔ细胞技术则可能因细胞因子短期内大量释放，造成机体系统性的炎症反应。在一项针对白血病的嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗中，高达２７％的患者由于细胞因子大量释放入血所致的炎性反应，需要人住重症监护室并予以机械通气支持¨“。提示在对ＣＲＰＣ进行探索性免疫治疗的同时，必须高度重视不同类型免疫治疗可能带来的不良反应。目前，包括细胞疫苗治疗、病毒疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗等都已进入临床试验中，嵌合抗原受体Ｔ细胞等新型免疫治疗技术也在积极地进行临床前研究。尽管如此，ＣＲＰＣ的免疫治疗依旧存在效率低下、疗效有限、疗效评估