中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是危重
疾病患者常见的合并症，在ICU中病死率高达37%
~76%[1]。随着床旁血液滤过技术的不断发展，AKI
的治疗效果有了显著提高，但其发病率仍呈上升趋
势，且病死率仍偏高，主要原因在于其难以早期诊
断、早期干预。目前常用的AKI诊断指标是血肌酐、
尿量，这些方法虽特异性好，但敏感性差，不能早期
提示肾功能的改变。近年来有研究发现，一些早期
生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7
（insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7，
IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissueinhibitor
ofmetalloproteinases-2，TIMP-2）、肝脏型脂肪酸结合
蛋白（liverfattyacidbindingprotein，L-FABP）、中
性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil
gelatinase-associatedlipocalin，NGAL）、胱抑素C
（cystatinC，cysC）、肾损伤因子-1（kidneyinjury
molecule-1，KIM-1）、白细胞介素18（interleukin-18，
IL-18）、神经轴突导向因子（netrin-1），对于AKI的
早期诊断、病情评估和预后判断，较血肌酐和尿量有
明显的优势。本文通过复习文献，对以上几种标记
物的最新研究进展作一综述。
1AKI的最新定义及分期标准
改善全球肾脏病预后组织（kidneydisease：
improvingglobaloutcomes，KDIGO）最新指南定义的
AKI标准是：48h内血肌酐增高26.5mol/L；或血肌
酐增高至基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生
在之前7d之内；或持续6h尿量<0.5ml·kg-1·h-1，
分期标准见表1。2经典AKI生物学标志物的局限性
目前，AKI是以血肌酐和尿量为诊断及分级标
准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐
测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功
能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐
还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌
肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌
肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，
血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI生物学
标志物。
3新型AKI生物学标志物研究的新进展
对AKI生物学标志物的探索一直是近年来研
究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学
的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物
学标志物。
3.1IGFBP7
IGFBP7是IGFBPs的一名新成员。它是一种分
子量30kD的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细
胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀
胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导
致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G1阻
滞，而IGFBP7正是G1期阻滞的一种诱导物[8-11]。
IGFBP7可防止细胞在DNA受损的情况下分裂，并
阻滞其分裂进程，直到DNA损伤被修复，以免细胞
凋亡，这可能是对早期AKI的一种应答机制[12]。
Aregger等[13]研究指出，相比NGAL，IGFBP7对AKI
预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的
曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0.74，NGAL
的AUC为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多
中心研究将尿IGFBP7和TIMP-2相结合来预测
AKI的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP-2浓度相乘DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2015.03.013
基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056）
作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科
通信作者：张培荣，Email：
zhangpeirong@csco.org.cn·综述·
急性肾损伤早期生物学标志物研究的
新进展
牟迎东张琳琳张培荣191··中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
可作为一种敏感和特异的生物学标记物来预测AKI
预后比单纯应用其中一种或其他标记物（如NGAL、
KIM-1、IL-18等）更敏感[14-15]。
3.2TIMP-2
TIMP-2是基质金属蛋白酶2（matrix
metalloproteinase2，MMP-2）的天然抑制剂，参与调
节细胞生长和凋亡[16]。当DNA受到损伤时，肾小管
上皮细胞可分泌TIMP-2。与IGFBP7相似，TIMP-2
也是细胞周期G1阻滞的一种诱导物，可诱导短时间
的G1期阻滞，从而避免可能发生的细胞损伤。
Sulikowski等[17]在大鼠肾缺血再灌注试验中发现，肾
缺血12min后，TIMP-2基因表达明显升高。此外，
Jiang等[18]的研究发现，与健康对照组（135±43）ng/
ml相比，狼疮性肾炎患者血中TIMP-2的水平明显
升高[（173±56）ng/ml，P<0.05]；Musial等[19]研究
发现慢性肾脏病（chronicrenaldisease，CKD）儿童
与对照组相比，TIMP-2水平升高，且与肾衰竭程度
成正相关，并影响预后。Kashani等[20]在一项多中心
研究中发现，在预测中度或重度AKI（KDIGO2级或
3级）时，在12h内，尿TIMP-2比其他标记物（如
NGAL，IL-18等）更敏感，预示其可作为一种新型
AKI标记物。
3.3L-FABP
L-FABP属于FABP家族的成员之一，是一组
低分子量（14kD左右）的，可结合长链脂肪酸的
高保守性胞质蛋白，在哺乳动物的肝脏和小肠中
表达丰富，只有极少量表达于肾脏。生理状态下，
肝脏来源的L-FABP释放入血循环，经肾小球滤
过，在肾小管重吸收[21]。多项研究表明，多种病因
（心脏手术术后、脓毒症、肾小管坏死、造影剂肾
病等）所致AKI患者的尿L-FABP在短时间内有
显著升高[22-24]。一项关于L-FABP与小儿心脏手术
术后AKI关系的研究采用AUC评价L-FABP诊
断AKI的能力，L-FABP的AUC为0.867，且L-
FABP与住院天数有明显的相关性[23]。Cho等[24]对
145例ICU患者进行研究发现，与非AKI组相比，AKI组L-FABP水平显著增高（AUC为0.780），能
很好地预测AKI的发生。该研究还发现，在多元
回归分析中，L-FABP能独立预测AKI的90d病
死率。另外，国外一项Meta分析报道，对于AKI的
早期诊断、是否需行血液净化及病死率预测，L-
FABP可能是一种良好的生物学标记物[25]。以上研
究均表明L-FABP可早期预测AKI，且有较高的
敏感性。
3.4NGAL
NGAL是一种相对分子质量为25kU的蛋白
质，属于脂质运载蛋白超家族。在人类多种细胞如中
性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管
上皮黏液细胞、胃壁细胞、小肠潘氏细胞、肝胆管细
胞、胰腺细胞中呈低表达状态，但当上皮细胞受到损
伤时会显著表达。在肾缺血-再灌注损伤模型中
NGAL基因表达显著上调，缺血后2h尿标本中可
以检测到NGAL，且其水平与缺血时间呈正相关。
Patel等[26]对妊高症患者NGAL与AKI间的关系进
行研究，发现NGAL的表达水平随着AKI严重程度
的增加显著升高（血NGAL可有2至5倍的升高），
且NGAL与肌酐的相关系数为0.4。国外一项对肾
毒性大鼠模型的研究发现，NGAL基因表达在肾毒
性诱导后3~12h显著上升，且尿NGAL跟血
NGAL的上升水平是平行的[27]。另外，在一项研究庆
大霉素致肾损伤的动物实验中，与其他标记物相比，
NGAL在24h内的变化最显著、敏感[28]。关于成人心
脏手术术后AKI的研究也发现，尽管AUC不尽相
同，但无论是尿NGAL还是血NGAL，都可作为直接
预测AKI的一种标记物[29-30]。但是，血NGAL水平可
能会受到某些自身疾病的影响，如严重脓毒血症、炎
症反应性疾病及某些恶性疾病。因此，NGAL能否作
为AKI早期诊断生物学标记物应用于临床仍须谨
慎，但极具潜力。
3.5KIM-1
近年来发现334个氨基酸残基组成的跨膜蛋
白KIM-1存在于近端小管上皮细胞，其属于免疫表1急性肾损伤分期标准
分级血肌酐尿量
1基础值的1.5~1.9倍或增加≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L）<0.5ml·kg-1·h-1持续6~12h
2基础值的2.0~2.9倍<0.5ml·kg-1·h-1持续≥12h
3基础值的3.0倍或肌酐升高至≥4.0mg/dl（≥353.6μmol/L）；或开始进行肾脏替代治疗；或年龄小于18岁时，肾小球率过滤下降至<35ml·min-1·1.73m-2<0.3mL·kg-1·h-1持续≥24h或无尿≥12h192··中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
球蛋白超家族。KIM-1在正常肾组织中几乎不表达，
但在肾毒性或缺血性损伤因素作用下，IL-18在近端
肾小管上皮细胞高表达，并可以在尿液中检测
到[31-32]。薛伟等[33]通过研究KIM-1和NGAL在90例
梗阻性肾病致AKI患者的诊断效能发现，与非AKI
组相比，AKI组中尿KIM-1和NGAL基线明显升
高，且二者均有很高的敏感性及特异性，这提示
KIM-1和NGAL均是诊断AKI较精确的指标。该研
究还发现术后72h的KIM-1可预测梗阻性肾病患
者的预后，这也说明KIM-1对AKI预后判断的重要
作用。另外，一项纳入62名肾移植患者的研究发现，
在所有AKI患者的肾组织中，KIM-1的表达水平都
升高，而在发生急性排斥反应的患者中，这一比例高
达92%[34]。综上可知，KIM-1可作为一种早期预测
AKI的标记物。
3.6IL-18
IL-18是由单核巨噬细胞产生的促炎细胞因子，
在AKI过程中，IL-18扮演了重要角色[35]。当肾脏受
损时，近端肾小管上皮细胞生成细胞因子（IL-18等）
增加。一方面IL-18可通过肾小管进入肾间质，激活
和（或）促进中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞增殖，
导致炎症细胞浸润肾间质，同时活化的炎症细胞又
可引起血管收缩因子和氧自由基产生增加，最终导
致肾脏灌流不足、肾间质炎症等，从而加重肾脏和血
管损伤；另一方面近端肾小管上皮细胞内高表达的
IL-18在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteinyl
aspartate-specificprotease-1，caspase-1）的作用下，由
无活性的前体形式转化为活化形式，活化的IL-18
出胞并进入小管液中裂解为成熟形式释放入尿液，
经尿液排出，可用于早期诊断AKI。这预示着IL-18
可能成为诊断AKI新的标记物。与肾前性氮质血
症、尿路感染、慢性肾衰竭、肾病综合征患者相比，
AKI患者的尿IL-18的浓度显著升高[36]。有研究报
道，IL-18作为促炎因子在脓毒症中发挥了重要作
用[37]。IL-8的测量值可能受内毒素、炎症及免疫因素
的共同影响。另外，Washburn等[38]对ICU行机械通
气危重患儿的前瞻性研究发现，在AKI患儿尿中，
尿IL-18含量的变化至少较血肌酐提前2d出现，且
尿IL-18水平与AKI严重程度成正比，提示尿IL-18
不仅可以作为危重患者发生AKI的敏感指标，还能
有效地预测病死率。因此，IL-18可以作为一种备选
的AKI生物学标记物。3.7CysC
CysC是一种低分子量（13kD）的内源性半胱
氨酸蛋白酶抑制剂，在所有有核细胞中以相对稳定
的速率合成，并释放进入血。由于其体积小，携带正
电荷，CysC能够被肾小球完全滤过，在近端小管被
完全重吸收并于细胞内降解，不进入管周循环；而肾
小管上皮细胞也不再分泌Cys[39]；且血清中CysC的
含量与性别、年龄、肌肉质量无关，不受常规的储存
环境及传染病、肝脏疾病、炎症性疾病等影响，容易
测量，故CysC是比血肌酐更理想的标记物[40]，能早
期反映肾功能变化趋势及肾小球滤过率的下降。一
项前瞻性单中心研究对比了血清Cys-C、尿NGAL、
IF-18和L-FABP预测儿童心肺转流术后发生AKI
的能力，112例患者中有18例发生了AKI，与非
AKI组相比，AKI组患者的CysC在术后2h显著
增加，提示其可以作为诊断AKI良好的早期生物学
标志物[41]。与之类似的是，Krawceski等[42]发现CysC
是儿童心脏手术术后12h发生AKI的一个敏感及
特异的标记物。另有研究发现，在儿科ICU中，CysC
在肾损伤的检测方面明显优于血肌酐（AUC：0.932
vs.0.658）[43]。
3.8Netrin-1
Netrin-1是一种与层粘连蛋白相关的小分子分
泌蛋白，最初发现其在神经系统中广泛表达。Netrin-
1除可在神经系统中表达外，还可在肺、胰腺、乳腺、
肾脏和血管等组织器官中表达，并且可调控其生长、
分化和迁移[44]。在健康的肾小管上皮细胞中，Netrin-
1不表达或低水平表达，但在缺血的肾小管细胞复
苏期间显著表达[45]。有报道称，Netrin-1在包括缺血
性损伤的多种AKI中表达显著升高[46]。Wohlfahrtova
等[47]在对同种异体肾移植延迟恢复的研究中发现，
Netrin-1发挥存活因子的作用，在缺血-再灌注损伤
的恢复过程中扮演保护性角色，且Netrin-1基因的
低表达与移植肾功能的延迟恢复密切相关。另有研
究发现，Netrin-1通过刺激肾小管上皮细胞再生和
抑制其凋亡促进缺血性损伤恢复[48]。最近一项研究
显示，Netrin-1在糖尿病肾病中起重要的保护作
用[49]。以上研究均提示Netrin-1可作为早期诊断
AKI的生物学标记物，但其肾功能保护机制还需做
进一步研究。
4结语
近年来，大量研究致力于探讨有助于AKI早193··