老年性痴呆患者的药物治疗 1. 老年性痴呆的概述 老年性痴呆是由Alois Alzheimer在1907年首先发现并命名的一 种神经退行性病变，因此老年性痴呆又称为阿尔茨海默病 （Alzheime r x s dieease,AD），临床表现为记忆力下降，认知功能障碍、意识障

碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失。 主要的病理特征是 老年斑、神经元纤维纠缠结合广泛的神经元缺失。 根据病因不同老年期痴呆可分为：1）阿尔茨海默病，即老年性 痴呆；2）血管性痴呆；3）混合性痴呆；4）其他类型痴呆，如脑外 你中毒、脑积水、帕金森病和慢性病毒脑炎等引起的痴呆。老年期 痴呆根据症状又可分为两类：认知功能减退所致记忆。智力下降的痴 呆和非认知性症状，即行为精神方面的痴呆。 2. 老年性痴呆的药物治疗 由于老年性痴呆的病理过程复杂， 病因至今未明确。当前治疗老 年痴呆的药物也是针对公认的神经退行性病变的病理过程的治疗， 主 要有胆碱酯酶抑制剂、改善微循环和提高脑神经能量代谢制剂，而针 对大脑氧应激的抗氧化剂、雌激素受体与认知关系、抑制 （3 -淀粉样 蛋白的抗炎药物的治疗，都处于临床观察和验证状态。 2.1增强脑内胆碱能神经功能的药物 2.1.1胆碱酯酶抑制剂 目前国内外研究最多且临床应用最多的药物就是胆碱酯酶抑制 剂，包括他克林、多奈哌齐、利凡斯明、加兰他敏和我国自己研制的 药物石杉碱甲。 2.1.1.2盐酸多奈哌齐 是1996年12月FDA批准的地2个用于治疗 老年性痴呆的长效药物，商品名阿瑞斯、安理申，临床主要用于治疗 轻中度阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐为第二代胆碱酯酶抑制剂，可逆 性地抑制一线胆碱酯酶，使乙酰胆碱水解减少，增加受体部位的乙酰 胆碱含量。作用机制中可能还包括对神经递质受体或 Ca2+通道的直接 作用。 多奈哌齐具有更高的选择性和专属性，此药外周康胆碱酯酶活性 较小，半衰期长，服用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度 AD的认知和日常生活综合能力。 2.1.1.3重酒石酸卡巴拉汀 也称为利凡斯明或利斯的明，商品名艾斯 能。重酒石酸卡巴拉汀是 FDA批准的第3个用于老年痴呆症的胆碱 酯酶抑制剂。重酒石酸卡巴拉汀是一种新型“假性不可逆”的脑内乙 酰胆碱选择性抑制剂，属于氨基甲酸类药物，可通过延缓乙酰胆碱的 降解，而促进胆碱能神经传导。 SFDA批准临床用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。重酒石酸卡巴 拉汀对肝脏的不良反应低于他克林，且耐受性好，无外周活性。 2.1.14石杉碱甲 是我国自行研制的老年性痴呆症治疗药物，商品名 有哈伯因、双益平等，石杉胆碱是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，对真 性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，口服活性高，对真性胆碱酯酶具有 选择性抑制作用。口服活性高，作用时程长，副作用小，有中枢选择 性。有效率为60.8%,脑复康组为35.3%。主要用于：良性记忆障碍， 提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回 忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作 用。 2.1.1.5氢溴酸加兰他敏 可透过血脑屏障，为可逆性抗胆碱药，其 作用与新斯的明相似，可替代甲硫酸新斯的明用于拮抗氯化筒箭毒 碱，但效能弱。静脉注射还可以迅速逆转氢溴酸东莨菪碱所致的中枢 抗胆碱作用。 氢溴酸加兰他敏分散片（易优利宁）口服吸收迅速、完全，生物 利用度达90%，消除半衰期约为7小时。 中国SFDA批准氢溴酸加兰他敏分散片主要用于：适用于良性记 忆障碍，提高患者指向记忆，联想学习、图像回忆、无意义图形及人 像回忆等能力。 2.2改善微循环，增强脑能量代谢药物 目前临床有两种渠道改善患者脑组织中能量的代谢： 1）通过改 善脑组织微循环，增加氧供和葡萄糖的供应； 2）通过促进大脑细胞 对氧的利用，促进三羧酸循环，改善细胞内能量的产生和利用过程。 2.2.1改善微循环药物 2.2.1.1萘咲胺 商品名克拉瑞定，为扩血管药，具有如下药理活性： 1）通过血-脑屏障，直接促进大脑细胞对氧的利用，使三羧酸循环 和对葡萄糖的转运加快，有效地增强细胞内代谢，显著增加缺血细胞 的ATP浓度，减少的乳酸生成，使缺血状态下的细胞氧化作用恢复 到正常水平，保护大脑细胞，并可延缓细胞衰老，恢复神经元功能及 改善智力；2）可作用于血管平滑肌，具有恢复病理状态下血液供给 的作用。萘咲胺不作用于肾上腺受体，故不影响血压，可保证人体重 要器官的血液供应；3）可选择性地拮据位于血管平滑肌细胞上的 5-HT及缓激肽等物质释放，抑制肾上腺素、腺苷二磷酸ADP及6-HT 介导的血小板聚集、增强红细胞变形性、降低血液黏滞度、防止血管 痉挛、改善微循环、缓解疼痛及减轻炎症等作用。 临床主要用于：1）缺血性脑血管疾病（如脑卒中后遗症、间歇 性脑供血不足、老年痴呆、进行性脑功能不全的早期症状等） ，对内 耳性晕眩也有一定疗效；2）也可以用于周围血管性疾病、早期坏疽、 营养性溃疡、糖尿病性动脉病变等。 2.2.1.2甲磺酸双氢麦角碱 由等量的甲磺酸双氢麦角高碱、甲磺酸 双氢麦角克碱、a-甲磺酸双氢麦角开碱、B -甲磺酸双氢麦角开碱组成。 商品名海得琴、培磊能、喜得镇等。 属抗肾上腺素类药，对多巴胺和 5-羟色胺受体有兴奋效应，对 a-肾上腺素受体有阻断效应，可改善受损害的脑代谢功能，缩短脑循 环时间，对急慢性脑血管病后的功能、智力减退及老年化有关的精神 退化有效。其药理作用如下：1）改善神经元的代谢：能一直 ATP 酶和腺苷酸环化酶的活性，减少 ATP的分解，改善脑细胞的能量平 衡，使神经元的能量增加，电位活力和微循环改善； 2）能直接作用 于中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺受体，增强突触前神经末梢释放递 质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能；3）能阻断a-受体， 缓解血管痉挛，降低血管阻力，因此增加脑组织的血液供应和对氧的 利用；4）能使脑电图的a波频率加快，振幅加大，从而改善老年人 的脑电图异常。 临床用于：1）闹动脉硬化、脑卒中后遗症、脑震荡后遗症、老 年人退化性脑循环障碍及老年痴呆等疾病引起的头痛、头晕、眩晕、 记忆力下降、注意力不集中、定向力障碍、情绪不安、抑郁、孤僻、 疲劳感、轻度精神错乱、食欲缺乏等；2）周围血管疾病；3）高血 压。 2.2.1.3尼莫地平 为双氢吡啶类钙拮抗药，具有以下药理作用：1） 尼莫地平具有很高的亲脂性，易透过血-脑屏障，主要分布在与学习、 记忆有关的脑皮层和海马等区域。2）尼莫地平选择性扩张脑血管， 增加脑血流量，从而起到脑保护作用；3）尼莫地平作用于电压依赖 性钙通道的双氢吡啶类受体，引起受体构型发生改变，使钙通道稳定 在不活动状态，从而阻断钙内流，降低细胞内钙浓度。 临床主要用于：1）脑血管疾病及其所致的脑供血不足。脑血管 痉挛、缺血后继发神经元损伤等；2）也用于轻中度原发性高血压， 如合并脑血管疾病者，可优先选用本药；3）还可用于血管性头痛、 缺血性突发性耳聋、多型痴呆症。 2.2.2吡咯烷类促智药 该类药毒性低，无严重不良反应，直接作用 于大脑皮层；增加神经传递；调节离子流，并具有激活和修复神经细 胞的作用，可推迟缺氧性记忆障碍的产生，提高大脑对葡萄糖的利用 率和能量储备。目前临床使用的有吡拉西坦（脑复康），茴拉西坦（三 乐喜）,奥拉西坦。 2.2.2.1吡拉西坦属于丫 -氨基丁酸的环化衍生物，具有对抗物理、化 学因素所致的脑功能损害的作用，可改善学习、记忆和回忆能力及由 缺氧引起的逆流性遗忘。它能促进脑内二磷酸腺苷 ADP转化为三磷 酸腺苷ATP，使脑内能量供应状况改善。 临床主要用于：1）急性脑血管意外、脑外伤后、手术后、脑炎后 的记忆障碍，也可以用于治疗因脑外伤所致的颅内高压； 2）儿童发 育迟缓；3）老年性脑功能不全，对因衰老引起的反应迟钝。嗜睡、 头晕、精神活动减退等有改善作用；4）也可用于酒精中毒性脑病。 肌阵挛性癫痫、镰状细胞贫血神经并发症的辅助治疗； 5）还可用于 一氧化碳中毒后的记忆和思维障碍。 2・2・2・2茴拉西坦 为丫 -内酰胺类脑功能改善药，是 丫 -氨基丁酸 GABA的环化衍生物。可通过血-脑屏障，选择性作用于中枢神经系 统，对脑细胞代谢有激活作用，并对神经细胞有保护作用。茴拉西坦 还可通过影响谷氨酸受体系统而产生促智作用（因为谷氨酸是参与记 忆过程的主要神经递质，并与保护作用有关），还可提高皮层抗缺氧 能量，防止由多种化学物质、高碳酸血症、东莨菪碱或电休克等引起 的学习、记忆功能缺失。茴拉西坦无镇静或兴奋作用，亦没有扩血管 作用。 临床主要用于：1）轻中度学习、记忆和认知功能障碍的血管性痴 呆和阿尔茨海默病；2）脑梗死、脑出血及多灶性脑梗死等脑血管病 后的记忆功能减退；3）用于中老年良性记忆障碍（健忘症）；4）用 于儿童功能发育迟缓者。 2.2.3其他促进脑能量代谢药物 2.2.3.1吡硫醇具有促智和脑激活作用。吡硫醇能激活脑内胆碱能系 统，使脑皮质层内突触后胆碱能神经元活性增强，第二信使 cGMP 增加，丫 -氨基丁酸减少，同时激活脑内多巴胺，增强大脑对缺氧的 耐受性。还能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用。也 可增加颈动脉血流量，改善脑血流量和脑生物电活动。 临床主要用于治疗器质性精神障碍、老年性痴呆、脑震荡综合症、 脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症、脑动脉硬化、智力发育不良等， 可改善头痛、头晕、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等 症状。 2.4.1脑蛋白水解物 为动物脑组织蛋白经酶讲解而产生的特异性氨基 酸和多肽复合物，是无蛋白质、脂肪及其它抗原性物质的特异性氨基 酸混合物水溶液，内含游离氨基酸及低分子肽，包括各种必须氨基酸 和非必须氨基酸，此外还有谷氨酰胺。门冬酰胺、鸟氨酸、 丫 -氨基 丁酸和丫 -氨基B -羟丁酸等，具有改善脑功能作用。脑蛋白水解物可 透过血-脑屏障，进入神经细胞，促使神经细胞蛋白质合成，使已损 伤但未变性的神经细胞恢复功能；同时可加速葡萄糖通过血 -脑屏障 的转运速度，改善脑能量供应，增加腺苷酸环化酶的活性，有利于脑 细胞记忆功能恢复，改善血管性痴呆及老年性痴呆的记忆功能、情绪、 疲劳等症状，耐受性较好，偶见过敏反应及轻度发热反应。 临床主要用于：1）脑卒中、脑脑外伤术后及脑供血不足引起的