肠道菌群与肥胖关系的研究进展黄晓飞1△（综述），陆颖理2※（审校）（1．上海交通大学医学院，上海200025；2．上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科，上海200011）中图分类号：Ｒ589文献标识码：A文章编号：1006-2084（2014）01-0082-03doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2014．01．029摘要：肥胖现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一，其发生、发展是遗传背景和环境因素综合作用的结果。

近来越来越多的证据表明，作为人体肠道生态系统的重要组成部分，肠道菌群与肥胖的发生、发展有着密切关系。

肠道菌群改变能量摄取、引发慢性系统炎症、影响肠道激素分泌、激活内源性大麻素系统等作用的发现，为肥胖的治疗提供了新的线索。

关键词：肠道菌群；肥胖；能量平衡；慢性系统炎症Ｒesearch Progress of theＲelationship between Gut Microbiota and Obesity HUANG Xiao-fei1，LU Ying-li2．（1．Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200025，China；2．Department of Endocrinology，the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200011，China）Abstract：Obesity has become a worldwide public health problem．Its occurrence and development are generally considered as a combined effect of genetic background and environmental factors．Ｒecently，more and more evidence shows that as an important component of human intestinal ecological system，the gut microbiota is closely related to the occurrence and development of obesity．Proposed mechanisms for the role of gut microbiota include the increase of energy harvest from the diet，causing chronic system inflammation，effects on gut-hormone production，and activation of the endocannabinoid system．These discoveries can pro-vide new clues for the treatment of obesity．Key words：Gut microbiota；Obesity；Energy homeostasis；Chronic systemic inflammation随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率日益增加，现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一。

肥胖对健康有多种负面影响，肥胖与2型糖尿病、心血管系统疾病、骨关节疾病等的发病有密切关系，严重影响人们生活水平。

肥胖的病因至今尚未完全明确，一般认为肥胖是在遗传因素与环境因素两方面共同介导下产生。

近来越来越多的研究表明，人体肠道菌群在肥胖的发病过程中也起到重要的作用。

本文就肠道菌群与肥胖关系的研究进展综述如下。

1人体肠道菌群概述正常人体的胃肠道内寄居着数量繁多的微生物，构成了一个巨大而复杂的生态系统。

据估计，人体肠道中约含有1013 1014个微生物，这些微生物所编码的基因总数约是人体基因总数的100倍［1］。

由于培养条件的限制，使用传统的细菌培养技术只能分离得到大约30%的肠道微生物，这也限制了研究者对肠道菌群的深入了解。

近年来，根据细菌16SrＲNA基因序列分析，发现肠道菌群的种类超过1000种，绝大部分为厌氧菌［2］。

现已鉴定出肠道菌群主要分布在以下9个门中：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门以及黏胶球形菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势［3］。

肠道菌群在胃肠道中的分布并不均衡，从胃内的集落形成单位＜103mL到结肠的1012mL逐渐增多［4］。

肠道菌群与人体的互利共生关系对人体健康有着十分重要的作用，肠道菌群与宿主代谢、营养、免疫等方面有着密切的关系。

肠道菌群具有多种代谢酶类，可以将不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白质等酵解成短链脂肪酸，为宿主提供能量以及肠道菌群生长繁殖所需的营养物质［5］。

除此之外，肠道菌群能合成多种维生素，尤是B族维生素及维生素K，并参与钙、镁、铁等矿物质的吸收［6］。

肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸为肠道上皮细胞提供营养，刺激其分化、增殖［7］。

与此同时，肠道菌群与小肠潘氏细胞以及肠黏膜淋巴细胞的相互作用对于肠道先天性免疫与获得性免疫系统的建立与发育有着重要作用［8］。

屏障保护作用是肠道菌群的另一大重要作用，通过对营养的竞争以及对肠道微环境的影响，正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。

2肠道菌群与肥胖发生的机制2．1肠道菌群与能量代谢平衡肠道菌群可以从能量进出两方面影响机体能量平衡，一方面影响机体从食物中的能量摄取，另一方面影响调控能量贮存的基因的表达。

Backhed等［9］的研究发现，与普通小鼠相比，无菌小鼠尽管摄入食物较多，却含有更少的体内脂肪；再将普通小鼠的肠道菌群接种到无菌小鼠中，在摄食未增加的情况下，导致了无菌小鼠体内脂肪含量迅速增长。

研究者认为，产生这一结果有两方面原因：一方面，肠道细菌将食物中不易消化的糖酵解成单糖及短链脂肪酸，增加了能量的摄入；另一方面，肠道菌群能抑制肠道表达禁食诱导因子，而禁食诱导因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性，因此禁食诱导因子的减少使脂蛋白酯酶的活性增加，促使三酰甘油在脂肪组织中的积聚。

2．2肠道菌群与慢性系统炎症近来的研究发现，肠道革兰阴性细菌细胞壁组成成分之一的脂多糖引起的慢性系统炎症在肥胖及胰岛素抵抗的发生上起到重要作用。

Cani等［10-11］发现，高脂饮食喂养可以产生肥胖，使得肠道菌群的组成比例发生改变，革兰阴性菌的比例增加，导致脂多糖产生增多；与此同时，菌群比例的失调抑制肠道上皮细胞间紧密连接蛋白1的表达，增加肠道上皮通透性，使得脂多糖由肠道入血增多，产生“代谢性内毒素血症”［12］。

进一步研究发现，脂多糖通过结合固有免疫细胞表面的CD14-Toll样受体4复合物，刺激多种炎性因子的产生，产生慢性系统炎症［13］，而通过剔除CD14或者应用抗生素降低由脂多糖引发的炎症状态的小鼠中，发现了肥胖程度的改善，表明由脂多糖引起的慢性系统炎症是促使肥胖等代谢紊乱的重要因素。

在临床中，Fei等［14］发现一种可以产生内毒素的条件致病菌在1例肥胖患者的肠道中过度生长，经过营养配方治疗后，该病菌数量明显下降至检测不出，该患者体质量也在半年内下降约50kg；而将此种细菌分离出来，接种至无菌小鼠中，产生了明显的肥胖和胰岛素抵抗等代谢障碍，伴随着升高的血清脂多糖水平。

2．3肠道菌群与胃肠多肽2．3．1YY肽YY肽是一种由末端回肠的L细胞分泌的激素。

研究发现，由肠道菌群产生的短链脂肪酸，除作为能量的来源外，还可以与L细胞的G蛋白偶联受体41、43结合，刺激YY肽的分泌，从而抑制肠道运动，延长食物通过时间，使能量吸收增加。

而在G蛋白偶联受体41受体剔除的小鼠中，由于YY肽分泌减少，食物通过时间更短，体质量也较野生小鼠低［15］。

2．3．2胰高血糖素样肽1胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素，通过葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时可作用于中枢神经系统，使机体产生饱胀感，具有抑制食欲的作用。

有研究表明，在ob/ob小鼠食物中添加抗消化淀粉后，发现其肠道菌群组成的显著改变，这一改变使得餐后GLP-1的分泌也显著增多，导致小鼠体质量及糖耐量的改善；而当人为阻断GLP-1的作用后，添加抗消化淀粉对小鼠代谢产生的这一改善作用也随之消失［16-17］。

2．3．3GLP-2肠道L细胞以共分泌模式分泌GLP-1和GLP-2。

近来的研究发现，肠道菌群可能通过GLP-2来影响肠道屏障的通透性，Cani等［18］发现，在ob/ob小鼠食物中添加寡聚多糖后，与对照组相比，肠道中乳酸杆菌以及双歧杆菌的比例增加，肠道GLP-2的生成增加，同时肠道上皮细胞间的紧密连接增强，脂多糖入血减少，减轻内毒素血症以及系统炎症水平；外源应用GLP-2激动剂可以产生类似的效应，并且这一效应可以被GLP-2拮抗剂消除。

2．4肠道菌群与内源性大麻素系统近来的研究发现，肠道菌群能通过一个称为内源性大麻素系统来影响能量代谢平衡。

这个系统主要由内源性大麻素受体、内源性配体以及相关酶类构成。

人体内有两种内源性大麻素受体：大麻素受体1和大麻素受体2，其中大麻素受体1主要分布在中枢神经系统、肝脏、肌肉以及白脂肪组织，大麻素受体2主要分布在免疫系统以及造血细胞中。

内源性大麻素是一种神经递质分子，可以特异结合内源性大麻素受体，目前已发现的有花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油［19］。

近来有研究揭示了内源性大麻素系统与肠道菌群以及脂多糖间的联系，Muccioli等［20］发现，内源性大麻素系统的激活与肥胖有密切联系，在肥胖小鼠中，大麻素受体1在结肠中的表达和花生四烯酸乙醇胺水平显著增加。

研究者认为，脂多糖可以使内源性大麻素系统活性增强，增加大麻素受体1在结肠及脂肪组织中的表达，使肠道通透性增加以及脂肪储存增多，而增加的肠道通透性又使脂多糖入血增多，通过引发系统炎症进一步加重肥胖进程。

2．5益生元与益生菌的作用一般意义上，益生元是指能促进肠道益生菌双歧杆菌或乳酸菌生长的物质，主要包括由2 10个单糖分子组成的低聚糖类。

双歧杆菌可以增强肠道上皮细胞紧密连接蛋白1的表达，降低肠道上皮的通透性，使脂多糖入血减少，从而减轻内毒素血症，改善胰岛素抵抗［21］。

Kondo 等［22］的研究发现，在小鼠高脂饮食中添加双歧杆菌后，在进食量相同情况下，体质量增加较对照组小鼠少，并且血糖、胰岛素、胆固醇水平也较对照组低，反映了双歧杆菌对糖脂代谢作用的改善。