(12)按照公布的国际申请
(19)世界知识产权组织
圓___關圆1111關II關H圍訓1關關1
国际局
(10)国际公布号
(43)国际公布日
2019年11月21日(21.11.2019
WO
2019/218956
A1
(51)
国际专利分类号：
R，LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,
C07D513/04(2006.01)A61K3
Y,MZ,NA,NG，NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL
，
C07D519/00(2006.01)
A61K3
T，QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL
，
A61K31/429(2006.01)A61K3
M,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,
A61K31/4439(2006.01)A61P7/
S,UZ,VC,VN,ZA，ZM,ZW
。
(21)国际申请号:
PCT/CN2019/086557(84)指定国(除另有指明，
要求每一种可提供的地区
(22)国际申请日:
2019年5月13日(13.05.2019)保护)：ARIP0(BW，GH,GM,KE，LR，LS，MW,MZ
，
、NA，RW,SD,SL,ST,SZ,TZ，UG,ZM，ZW)，欧亚
(AM,
(25)
申请语言：
中文AZ，BY，KG,KZ，RU，TJ，TM)，欧洲(AL，AT，BE，BG
，
(26)
公布语言：中文
CH，CY，CZ，DE，DK，EE，ES，FI，FR，GB，GR，HR,HU,
IE，IS，IT，LT，LU,LV，MC，MK,MT,NL,NO,PL,PT
，
(30)
优先权：
RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BF，BJ，CF，CG,Cl,
201810468375.9Ml8年5月I6日(16.05.2018)CN
CM，GA，GN，GQ，GW,KM,ML,MR,NE，SN，TD，TG)
。
(71)
申请人：深圳信立泰药业股份有限公司
(SHENZHENSALUBRISPHARMACEUTICALSCO.
本国际公布：
LTD)[CN/CN]:中国广东省深圳市福田区
-包括国际检索报告(条约第21条
(3))。
__深南大道6009号车公庙绿景广场主楼37
=层，Guangdong518040(CN
)。
=(72)发明人:吴俊军(WU，Junjun);中国广东省深圳市
_福田区深南大道6009号车公庙绿景广场主楼
37M,Guangdong518040(CN)。李硕(LI,Shuo);
S
中国广东省深圳市福田区深南大道6009号车公
庙绿景广场主楼37层,Guangdong518(H0(CN
)。
妄温晓明(WEN，Xiaoming);中国广东省深圳市福
_田区深南大道6009号车公庙绿景广场主楼37
层，Guangdong518040(CN)。阳华(YANG，Hua);
_中国北京市北京经济术开发区泰河路
6
=号1幢八层,Beijing100176(CN)。魏国平(WEI,
Guoping);中国北京市北京经济技术开发区泰
=河路6号1幢八层,Beijing100176(CN
)。胡允金
(HU,Yunjin):中国北京市北京经济技术开发区
胃泰河路6号1幢八层,Beijing100176(CN
)。钱苏
囊g(QIAN,Su);中国北京市北京经济技术开发区泰
河路6号1幢八层，Beijing100176(CN
)。
S(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家
保护)：
AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,
=BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,
—CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,
GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR，IS
，
JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC，LK
，
'iO
r
c\
QC
(54)Title：COMPOUNDACTINGASPROTEASE-ACTIVATEDRECEPTOR4(PAR4)INHIBITORFORTREATING
PLATELETAGGREGATION
a\
(54)发明名称：作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物
(57)Abstract:Theinventionfallswithinthetechnicalfieldofchemicalmedicine.Specificallyprovidedareaseriesofcompounds
actingasproteaseactivatedreceptor4(PAR4)inhibitorsfortreatingplateletaggregation,andamedicalusethereof.
O
(57)摘要：属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白
酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体
4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍是目前死亡的主要原因之一，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林，肝素，和
抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷，替格瑞洛，利伐沙班等等。
血小板的主要生理功能是参与血栓与止血，任何凝血过程都涉及血小板的活化，这是一个复杂
的信号级过程，凝血酶在其中占有核心地位。凝血酶活化血小板主要通过一族G蛋白偶连的
白酶活化受体PARs(protease-activatedreceptors)介导。人类血小板表面表达PAR1与PAR4两种受
体，凝血酶能连接并切割PAR1或PAR4,暴露新的N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分
子内结合，从而激发跨膜信号传导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。
PAR1抑制剂已得到广泛研究，包括vorapaxar
(沃拉帕沙)和atopaxar(阿托帕沙)的数种化合物已
进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，
而是显著增加严重出血的风险(Tricoci,P.等人，N.Eng.J.Med.,366(1)：20-33(2012)。因此，仍然
需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。
另外，有一些PAR4抑制剂专利申请公开，如CN104640869A和CN104583218A分别公开了
下式I和II的一系列作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的
用途。
式
II
所述化合物的研究还处于临床研究阶段，据专利申请公开资料显示，其五元母核中应当含有氧
原子才有相应的PAR4活性。
发明内容
为了寻找具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药，并且本发明提供了一系列作为用于治
疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物，本发明的化合物结构母核不同于已公开
的PAR4抑制剂。
本发明首先提供了一系列的作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的
化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述化合物的母核如下：