2 单基因突变与 CHD 2． 1 单基因突变与综合征型 CHD 单基因突变也 可以引起综合征型 CHD。Marfan 综合征是最早发 现的与单个基因突变有关的综合征之一，是由原纤
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维蛋白-1（ Fibrillin 1，FBN1） 基因突变而引起的结缔 组织病变，主要累及眼睛、骨骼和心血管系统（ 表现 为主动脉根部扩张或升主动脉夹层动脉瘤） ［8］。心 脏发育转录因子 TBX5 基因突变可引起 Holt-Oram 综合征，表现为先天性上肢畸形 （ 如拇指畸形） 和 心脏畸形（ 包括 ASD、VSD 和房室传导病变） ［9］。编 码 Notch 信 号 分 子 配 体 的 JAG1 基 因 突 变 可 引 起 Alagille 综合征，表现为肝内胆管发育不良和心血管 异常（ 外周肺动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄及 TOF） 。 ［10］ 此外，不同 的 单 个 基 因 突 变 可 以 引 起 同 一 综 合 征。 如 Noonan 综 合 征 （ 努 南 综 合 征，又 称 假 特 纳 综 合 征） 临床特征包括： 心脏畸形（ 肺动脉狭窄及肥厚性 心肌病） 、特殊面容、身材矮小、蹼颈及智力低下等， 50% 的病例可由 PTPN11 基因（ 参与 Ras 信号通路） 变 异引起［11］； 而同样参与 Ras 信号通路的 RAF1 和 SOS1 基因突变也可引起 Noonan 综合征［12，13］。其他单个 基因变异引起的伴发 CHD 的综合征有： 转录因子 TFAP2B 基 因 突 变 引 起 的 Char 综 合 征 （ 表 现 为 PDA、面部异常和第 5 指异常［14］） ，内脏异位综合征 包括心脏、肺、胃肠位置异常（ 常并发心脏畸形，如 AVSD，大动脉转位） ，该综合征与一些调节心脏左 向右不对称发育的基因（ 如 ZIC3、CFC1、ACVR2B 和 LEFTYA） ［15］变异有关。 2． 2 单基因突变与非综合征型 CHD 绝大多数的 CHD 为孤立性即非综合征型，对于这部分 CHD 遗 传机制的理解大都来自对家系的连锁分析。临床上 80% 的 CHD 为散发性，对这部分 CHD 的遗传机制 目前 仍 知 之 甚 少，但 流 行 病 学 研 究 发 现，散 发 性 CHD 患者的同胞和子代存在较高的 CHD 再发率， 如主动 脉 瓣 异 常 （ 11. 5% ） 、ASD （ 11. 9% ） 、AVSD （ 9. 9% ） 和 TOF（ 2. 4% ） ，提示遗传因素仍然在散发 性 CHD 中发挥重要作用［4］。心脏特异转录因子基 因（ 包括 NKX2. 5、GATA4 和 TBX5 等） 通过相互作用 和调控下游基因，在心脏发育过程中发挥关键作用， 是最早发现与非综合征型 CHD（ 间隔缺损为主） 有 关的基因。最 初 通 过 家 系 连 锁 分 析 发 现，NKX2. 5 基因突变可引起 ASD 并发房室传导障碍，随后病例 对照研究在散发性 ASD、TOF 中均发现 NKX2. 5 基 因突变［4，16］。GATA4 基因突变可以引起 ASD、VSD、 TOF、AVSD 等多种心脏畸形，在家族性、散发性病例 中均有报道 。 ［4，17，18］ MYH6 是 TBX5 和 GATA4 的下 游调控基因，该基因突变也可引起 ASD，提示受心 脏核心转录因子基因调控的下游靶基因的变异，也 可能是心脏间隔缺损的病因之一［19］。NOTCH1 是
1 染色体异常与 CHD 染色体异常包括非整倍体（ aneuploidy） 和微小
缺失（ microdeletion） ，是 各 种 临 床 综 合 征 最 常 见 的 病因。研究 发 现，30% 的 染 色 体 异 常 伴 有 心 脏 畸 形［3］，20% 的 CHD 以并发其他出生缺陷的形式出 现［4］。应用染色体 G 带核型分析，可以检测出大部 分染色体非整倍体异常： 如 50% 的 21-三体综合征 患者并发间隔缺损，包括房间隔缺损（ ASD） 、室间隔 缺损（ VSD） 和房室间隔缺损（ AVSD） ； 80% 的 13-三 体综合症并发内脏反位（ heterotaxy） 和心脏缺损； 而 几乎所有的 18-三体综合征都并发 CHD（ 以间隔缺 损为主） 。此外，接近 1 /3 的 Turner 综合征患者并 发心血管异常，以左侧心脏结构异常为主，包括主动
因素已被证实是其主要的病因。本文着重就近年 CHD 的分子遗传学研究进展进行了综述。
关键词： 先天性心脏病； 心脏发育； 分子遗传学
中图分类号： R541． 1
文献标识码： A
文章编号： 1009-7236（2011）04-542-04
DOI： CNKI：61-1268 / R． 20110504． 0939． 004
随着更高分辨率的荧光原位杂交技术（ fluorescence in situ hybridization，FISH） 的出现，亚显微染 色体异常陆续被发现，其中最典型的是 22q11 缺失 综合征和 Williams-Beuren 综合征。22q11 缺失综合 征是 22 号染色体的 q11. 2 区段发生微缺失而引起， 包括 DiGeorge 综合征、腭心面综合征、椎干异常面 容综合征，Cayler 心面综合征和 Opitz 综合征等数个 具有相同遗传学基础的临床综合征，并发的心脏畸 形有法洛氏四联症（ TOF） 、VSD、先天性主动脉弓离 断 B 型、肺动脉狭窄，以及共同动脉干或其他心脏 流出道畸形［5］。
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挥重要作用［25］。 目前，CNV 与 CHD 发病的关系正引起人们的重
视，并首先开始于对综合征型 CHD 的研究。CHARGE 综合征，包括心脏异常（ 圆锥动脉干和主动脉弓异 常） 、眼缺失、后鼻孔闭锁、发育迟缓以及生殖器和 耳畸形等多种出生缺陷。Vissers 等［26］应用 CGH 芯 片最初对 17 例 CHARGE 患者进行全基因组扫描， 在其中 1 例 患 者 发 现 位 于 染 色 体 8p21 上 有 一 段 2. 3 Mb 的微缺失，进一步对该微缺失所在区域测序 发现，10 例 患 者 存 在 CHD7 基 因 杂 合 突 变，提 示 CHD7 基因单倍剂量不足可导致 CHARGE 综合征。 Thienpont 等［27］应用 CGH 芯片对 60 例常规核型分 析正常、并发其他出生缺陷的 CHD 患者检测发现， 30% 存在少见 CNV，其中 17% （ 新发 CNV 或该 CNV 所在 区 域 含 有 心 脏 发 育 重 要 基 因，如 NKX2. 5、 NOTCH1） 被认为与疾病相关。同样，Richards 等［28］ 对 20 例核型正常的综合征型 CHD 研究发现，25% 的患者存在疾病相关的 CNV。最近，Erdogan 等［29］ 对 105 例 孤 立 性 CHD 患 者 研 究 发 现 18 个 少 见 CNV，其中 44% 的 CNV 同时存在于其表型正常的父 母，作者认为这些 CNV 可能通过基因修饰作用提高 了对 CHD 的易感性。该研究结果提示，少见 CNV 也可能是孤立性 CHD 的一个重要的遗传发病机制。
网络出版时间： 2011-5-4 09：39
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先天性心脏病（ congenital heart disease，CHD） ， 是人类最常见的出生缺陷，在新生活产婴儿中发病 率为 0． 8 ～ 1% ，目前仍是 1 岁以下婴幼儿非感染性 死亡的主要病因［1］。近年来，随着应用模式动物对 心脏发育分子机制的研究进展，发现了一系列参与 心脏发育转录调节、信号传导和形态发生有关的关 键基因，随后遗传分析证实多个基因参与了 CHD 的 发病［2］。随着 对 人 类 全 基 因 组 测 序 的 成 功 和 分 子 遗传学技术的发展，遗传因素在 CHD 中的作用受到 越来越多的重视。本文就近年来 CHD 的分子遗传 学研究进展，从最初的染色体异常到单个基因突变， 以及最近的单核苷酸多态性和基因拷贝数变异作一 综述。
最近发现的与家族性主动脉瓣病变（ BSA 和早期主 动脉瓣钙化） 有关的致病基因［20］。目前，对于复杂 性紫绀性 CHD 的遗传机制认识不多。PROSIT240 是编码甲状腺激素核受体相关蛋白 2 的基因，该基 因突变最初发现于完全性大动脉转位 （ D-TGA） 并 发智力迟缓患者，随后在散发性 D-TGA 患者中也发 现了 该 基 因 的 突 变［21］。其 他 发 现 与 非 综 合 征 性 CHD 有关的基因有： NKX2. 6（ 永存动脉干） 、MYH11 （ PDA） 、JAG1（ TOF） 及 ACTC1（ ASD） ［4］。 2． 3 体细胞突变与 CHD 目前对散发性 CHD 的 研究发现，侯 选 基 因 突 变 的 检 出 率 很 低，但 其 研 究 结果大都来自患者的外周血淋巴细胞基因组 DNA。 与可遗传的种系突变（ germline mutation） 不同，起源 于病变组织的体细胞突变（ somatic mutation） 已被广 泛证实于各类肿瘤发病中，最近在心血管疾病中亦 有发现。因此，心脏作为大多数散发性 CHD 患者 “唯一受累器官”是否存在起源于病变心肌组织，而 并不存在于同一患者血细胞的体细胞突变？ 由于很 难获得在体的病变心肌组织，这一假设目前仍缺乏 有效的研究支持。Reamon-Buettner 等［22］通过对甲 醛长期固定的 68 例以间隔缺损为主的复合心脏畸 形的心肌组织分析，发现病变心肌组织存在高发的 NKX2. 5、GATA4 和 TBX5 基因突变； 但该研究缺乏 同一患者的血细胞 DNA 验证，也不能排除甲醛诱发 突变可能。随后 Draus 等［23］对 28 例 CHD 患者心肌 组织进行研究，却未发现 NKX2. 5 基因体细胞突变。 由于目前尚无其他类似研究的支持，因此，体细胞突 变是否是散发性 CHD 的另一发病基础，有待对大样 本的非固定病变心肌组织的研究论证。