% Fine Particle Dose
40 30 20 10 Spinhaler Aeroliser Diskhaler Easyhaler Turbuhaler 30 60 Air flow rate (l/min) 90
Ref. Steckel and Muller, Int J. Pharmaceut, 154, 19-29, 1997
△FEV1(L)
0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6
Time(H)
inhaled oral sublingual placebo
Change from baseline in FEV1 in 7 patients given placebo,200ug MDI inhaled sulbutamol , oral 2mg or sublingual 2mg sulbutamol
Pulmicort Turbuhaler 每瓶含100次剂量
Buventol Easyhaler 每瓶含200次剂量
Serevent Accuhaler 每瓶含60次剂量
Flixotide Accuhaler 每瓶含60次剂量
动力型装置的雾化的效果与病人呼吸作用无关，虽然药物在 体内的沉降方式及达肺剂量仍与流速有关。但引起的变异程 度较小。气雾剂的口咽滤过率ηoral： ηoral = 1－[1.1×10－4（Vt－0.2 dae2 Q0.6）1.4＋1] －1
(reduced by spacer or mouth rinsing)
Systemic Circulation
Liver
Systemic side effects
GI tract First-pass inactivation
2、肺吸入剂的优点
肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡 与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大， 血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血 管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和 膜透过性高等优点。
DPI’s Single dose Nebulisers Active Passive CFC Multidose
MDI’s Non-CFC
吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差 可产生较高的湍流流速，使粉末分散及形成粉雾，其效果 与装置的结构有关，通常较窄的管道较容易产生湍流。 单剂量装置/多剂量装置
2000，非抛射剂气雾剂的发展和肺部以外疾病的治疗
6、有关气雾剂的法规
1、压力型定量吸入产品指南：CPMP/QWP/2845/00, 16-Nov-2000
2、干粉吸入剂指南： CPMP/QWP/158/96, 24-Jun-1996 3、MDI 和 DPI 产品指南：化学，生产和质量控制，01-Oct-1998 4、GMP，USP 和 EP
肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率 和细粒子分数 递药效率DE为这两个参数的函数： DE=E×FPR
4、粉雾剂装置的特征 装置递药性能评价： 药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴 喷出的量； 粒子或雾滴的粒径分布； 粉雾发生过程的重现性； 装置或雾化过程对药物质量的影响。
5、干粉吸入装置的类型
Percent improvement in FEV1 following inhalation of sulbuterol as aerosol with MMAD 3.3 um & 7.7 um
%↑FEV1
60 50 40 30 20 10 0 250mg 500mg 1000mg 2000mg 3.3 um 7.7 um
Inhaled 10 1 9 1/9
100 2 98 1/49
4、吸入给药的缺点和限制 (1) 感染的可能性：给药器的污染，空气微粒污染 (2) 气道的剌激性：冷感，高密度颗粒，药物及辅料 (3) 有效剂量的变异性：不同品牌之间的差异，不同技 术、不同给药器，个体内差异，个体间差异 (4) 局部用药时的全身副作用：药物产生或过量液体的
一、肺部吸入给药的基础
1、肺组织的生理结构与功能
呼吸器官由气管、支气管、 末端支气管、呼吸性支气管、肺 泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺 泡组成，人体的肺部约有3-5亿 个肺泡，肺泡直径约250um,总面 积达到75-140m2 。在肺泡毛细血 管之间可分为5层：液层（主要 为表面活性剂），肺泡上皮，间 质组织，毛细血管内皮组织和毛 细 血 管 基 底 膜 ， 总 厚 度 为 0.21.0um，比一般的粘膜和上皮细 胞膜的厚度少了一个数量级。
其中Vt是潮吸体积，dae是吸入粒子的气流动力学直径，Q是 吸入气体流速。随着dae 或Q减小，穿过口咽以及在肺部沉 降的可能性增大。dae足够小时，Q变得不重要，ηoral趋于0。
三、赋形剂的选择
1、对粒径的要求
（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于 填充、分装和分散，便于从给药器中吸入呼 吸道，需要制备较大的粒子； （2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口 咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备 气流动力学直径在1-6µ m之间的细粒子。
1μm的则被呼出，没有明显沉降。
FPF(Fine Particle Fraction) 细粒子分数指能够透过呼吸道并沉降在肺部的 粒子的数量 GSD(Geometric Standard Derviation) 几何粒子大小标准差
Low air flow dependency secures treatment for children, elderly and severe asthma patients
The Fate of Inhaled Corticosteroids
10 - 40 % Deposited in lung Complete absorption from the lung
Lung Mouth and pharynx Orally bioavailable fraction Absorption from gut 60 - 90 % Swallowed
局部炎症，肺脓肿，肺不张
(5) 适合少数小剂量药物，需要特殊生产设备及给药器
5、吸入给药的历史发展
1849，雾化吸入给药：香料雾化 19世纪末，应用肾上腺提取物治疗哮喘等 1899-1910，肾上腺素问世 1907，用于扩张支气管 1910，出现气雾剂 1955，发明定量吸入器(MDI) (by George Maison) 1956，FDA批准产品上市
1974/5/2-5 首届气雾剂临床治疗研讨会(Sugarloaf)
讨论： 1、确定非引湿性、稳定的气雾剂的沉积部位 2、水蒸汽在COPD治疗中的作用 3、气管分泌物的理化性质 4、支气管扩张剂的应用 5、可的松类激素的应用
1980s-1990s, 气雾剂迅速发展，多种给药器问世以减少药
物在口咽部的 损失；干粉吸入剂出现
雾粒或雾滴在呼吸道中的沉降是粒径和密度二 者的函数。 决定沉积量的相关参数是气流动力学直径daer 和粒子密度ρ，前者与球径d有关。 daer=dρ1/2
MMAD(Mean Mass Aerodynamic Diameter)
气流动力学直径是指具有相同沉降速度的单位 密度球体的粒径，动力学径大于5-6μm的雾粒 在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于
1、吸入剂临床治疗有效性取决于：
Inhalation Drug Delivery
Choosing a Pulmonary Delivery System
(1) 粉雾在呼吸道传输的距离
(2) 粉雾在呼吸道沉积的数量
2、影ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肺吸入给药的因素

给药器：雾化效率及雾化状态 粉雾剂处方和工艺：粒径、密度、电性等
7、干粉吸入剂（Dry Powder Inhalers, DPI）的优点 无大气污染，无抛射剂的不适感 辅料量少，载药量高
无自主呼吸与给药器释药协调问题
吸入效率高 改善药物稳定性 制备相对简便
二、给药器与制剂组分的相容性
Flow Rate Independent Dose Spray Force Indicators Control Continuous Novel Electrical/ Formulations Mechanical Interface Unit Dose Spacers Breath Pocket Actuation Nebulizers Nasal MDIs Multi-dose Increased DPIs Press and Efficiency Breath MDIs Single-dose Novel DPIs Nebulizers Formulations Aqueous Nasal Pump Spray Controlled Release
气雾粒子大小与沉积位置的关系
气雾粒子沉积位置 太大无法进入 口.鼻.咽部 咽部.气管.支气管 細支气管.肺泡管.肺泡 可能隨呼出气体飘至大气不沉积 粒子大小 50 μm 10-50 3-10 0.5-3 < 0.05 μm
粉雾粒子沉积机理
>5um ：压紧效应，与表面碰撞时沉积
1-5um: 重力作用沉降 <3um: 扩散，布朗运动
IV units available to exert effect reaching target tissue reaching other tissues therapeutic ratio
( effective drug / drug acting at other tissue )
Oral 50 1 49 1/49


患者呼吸状态：气流速度、峰速时间、吸气体积
气管疾病状态
3、影响给药器吸入效率的参数 吸入系统的递药效率取决于两个关键的性能 参数：一是粉雾的发生效率，二是可沉降在 呼吸道的微细粒子或雾粒数量。粉雾系统的 发生效率E是指有多少药物实际转化为粉雾， 与之相反的也就是有多少药物被滞留在装置 中。即 E=粉雾量/药物总量