而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同 一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异 进行测定。
2.受试者的选择
受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作 用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。
受试者例数：18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求， 但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。
3.复方制剂
对存在多个成分的复方化学药品制剂生物等 效性研究，因为不能保证一个成分的体内行 为可以完全代表其它成分的体内行为，故原 则上应证实每一个主要有效成分的生物等效 性。试验设计时应尽量兼顾各个成分的特点
原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以 及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的 药品
药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分， 具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则 可以认为他们是药学等效的。
治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床 上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有 治疗等效性
二、BA和BE 研究方法
三、BA和BE研究具体要求
四、特殊制剂
一、基本概念
生物利用度（Bioavailability BA）:BA）： 是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收 进入全身循环的程度和速度。
生物等效性（Bioequivalence BE）:是指 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条 件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程 度和速度的差异无统计意义。
多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与 参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸 收程度、稳态血药浓度和波动情况。
给药方法：
应提供的药代动力学参数与数据：
（1）各受试者缓释、控释受试制剂与参比制 剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标 准差；
（2）各受试者至少连续3 次测定稳态谷浓度； （3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药
基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一 质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具 有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
生物利用度（BA）和生物等效性 （ BE ）的联系和区别
BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的 过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径 和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的 重要依据之一。
药代动力学研究与生物等效性 试验的设计
第一讲 化学药物临床药代动力学 研究技术指导原则
一、概述 二、生物样品分析方法的建立和确证 三、具体内容 四、临床药代动力学研究与合理用药
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药 物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 规律。对药物上述处置过程的研究，是全 面认识人体与药物间相互作用不可或缺的 重要组成部分；既是临床制定合理用药方 案、亦是个体化药物治疗的科学依据。
色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、 GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧 光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性 6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析 8、方法学质控
受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例 数最好相等。
伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情 同意书。
3.受试制剂和参比制剂
受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。 应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价 测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药 物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药 代动力学研究主要涉及如下内容：
1、健康志愿者药代动力学研究 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、
5．取样
在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后 应有足够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物 在体内处置的全过程。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度 检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄， 可以考虑尿药法测定。
一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中 原形药物，可采用测定生物样品中相应活性代谢物 浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
研究步骤：
采样点的研究：服药前采空白血样品， 在吸收分布相至少需要2－3 个采样点， 平衡相至少需要个采样点，消除相至 少需要6 个采样点。一般不少于11 个 采样点。应有3～5 个消除半衰期的时 间，或采样持续到血药浓度为Cmax 的1/10～1/20
药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
的血药浓度-时间曲线。 （4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平
均稳态血药浓度. （5）各受试者血药浓度波动度
2. 特殊活性成分制剂
如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、 电解质等，因为存在内源性物质干扰问题以 及体内降解问题，所以生物样本分析方法的 确定是其重点。同样建议参照国内外相关文 献针对自身品种考虑。
参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规 格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量 差别不能超过5%。
试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间 直到产品批准上市以备查。
4.给药剂量
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致， 受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。
在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研 究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或 活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法 精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利 用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有 较大差异；（4）缓控释制剂。
6.药代动力学参数计算
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代 动力学参数
7. 研究过程标准化
整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因 素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸 收差异减少到最小。
（三） 数据处理及统计分析
1.数据表达
2.药代动力学参数 3.统计分析 （对数转换、等效判断标准) 4.群体生物等效性和个体生物等效性
（2）免疫学方法
（3）微生物学方法
2. 方法学确证
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度与准确度 样品稳定性 提取回收率 微生物学和免疫学方法确证
3．方法学质控
每个分析批生物样品测定时应建立新的标准 曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质 控样品。
每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知 样品测试顺序中。
BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度 进行的比较，是保证含同一药物活性成分的 不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发 产品是否可替代已上市药品使用的依据。
二、生物等效性研究的方法
药代动力学研究 药效动力学研究 临床试验 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 （1）色谱法
4．分析数据的记录与报告提交
至少应当提交的数据包括： 方法建立数据
样品分析数据
项目编号、分析方法编号、分析方法类型、 分析方法确证进行简化的理由、以及相应的 项目计划编号、标题等相关信息。
（二） 实验设计与操作
1.设计方法
交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都 采取自身交叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影 响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体 差异对试验结果的影响。
受试者例数：每组8～12 例 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量
管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并 有专人保管，记录药品使用情况。
药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂 量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试 验的结果，并参考动物药效学、药代 动力学及毒理学试验的结果，以及经 讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采 用的治疗剂量推算。
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
（四）药代动力学与药效动力学的 相关性研究
第二讲 化学药物制剂人体生物利用 度和生物等效性研究技术指导原则
一、BA和BE基本概念
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
（三）特殊人群的药代动力学研究
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的 要求同单次给药
&试验药物剂量
&研究步骤
&采样点的确定
& 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
受试者例数：每组10～12 例。
药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床 试验单次给药。
进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食 后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应 保证试验餐的配方一致