化学药品6类
第三部分 药理毒理研究资料
阿托伐他汀钙
药理毒理研究资料综述
16.1 前言
16.1.1 活性成分
中文通用名：阿托伐他汀钙
英文通用名：
Atorvastatin Calcium Trihydricum
汉语拼音：Atuofatatinggai
CAS号：134523-03-8
化学名称：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二
羟基庚酸钙;[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺
基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙三水合物
化学结构式：
N
F
O
N
H
O
OH
OH
O
N
F
O
N
H
O
OH
OH
O
Ca
2+
3H2O
.
分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O
分子量：1209.42
外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。
溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。
16.1.2 适用症
本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和
甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）
或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食
治疗和其它非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症
患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用
（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。本品适用于
冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固
醇血症或混合型血脂异常的患者。
16.1.3 作用机制
阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内
HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增
加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托
伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型
家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一些类型的人
群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇
血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白
B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并
能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(
HDL-C)和载 脂蛋白A1(ApoA1)的水平。
16.1.4 制剂的剂型及规格
本品的制剂为注射用无菌粉末，规格：0.5g、1.0g。
16.1.5 立题依据
阿托伐他汀钙最早是由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，
同年在美国上市，由辉瑞代理销售。2004年，阿托伐他汀钙成为全球第一只销
售额突破百亿美元的药物，2007年美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致
命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固
了其在高脂血症治疗药市场中的地位。
原料药方面，由浙江东港率先突破，从2005年前已经有一定规模出口。2009
年开始，该产品专利陆续到期，出口规模也已经成倍增长。但从国际医药但从全
球和国内阿托伐他汀钙的销售情况来看，阿托伐他汀钙的需求目前还处于上升阶
段，国内销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加，市场前景较好，预
计未来销售额还会不断增加。因此，我公司决定研发本产品，，降低药品价格，
造福患者，同时为企业带来效益。
16.2 药理毒理研究总结
16.2.1 药效学试验及文献资料
何文凯[5]等研究了阿托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响，从上海斯
莱克实验动物中心购入30只大鼠，其中雄性21只为高血压实验组(SHR)，雄性
9只为正常血压对照组(WKY)，均为10周龄。WKY组9只，予以普通颗粒饲料
喂养；SHR-A组(阿托伐他汀钙治疗组)大鼠11只，予以阿托伐他汀钙50 mg/(kg.d)
混入普通饲料粉中，制成饼状喂养；SHR组(高血压对照组)大鼠10只。予以普
通颗粒饲料喂养。实验共16周。本研究中SHR-A组SBP较SHR组低17.11 mmHg，
组内自身比较实验前后未见有统计学意义增高，提示阿托伐他汀钙的干预有延缓
血压升高的趋势，对SHR血压控制有良性的影响，。实验结束时SHR-A与SHR
体质量比较未见明显差异，提示药物对SHR的生长发育无显著影响。
辛平[5]等利用广东医学院实验动物科学部提供的24只清洁剂雄性SD大鼠，体重
250 g左右，进行试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善AMI合并血脂异常大鼠
交感神经重构，发挥抗心律失常作用及其相应的机制。将大鼠随机分为3组：假
手术组(A组)；AMI合并血脂异常组(B组)；药物干预组(C组)，每组均为8只。
首先制作血脂异常模型
[5]
：除A组外，B组和C组每日予以10 mg/kg脂肪乳剂灌胃，共4周。末次灌
胃后禁食12 h，眼眶静脉取血，分离血清，测定血清血脂水平。按照血脂水平纳
入实验对象，继续予以脂肪乳剂灌胃至实验结束。A组予以相应量的0.9%氯化
钠溶液灌胃。B组和C组大鼠在血脂异常造模成功的基础上制作AMI模型：腹
腔麻醉后，暴露心脏，用6-0丝线结扎左冠状动脉前降支，结扎完后逐层关胸。
C组术后第1天即给予阿托伐他汀钙10 mg/(kg.d)，灌胃4周，B组予以相应量
0.9%氯化钠溶液灌胃。A组开胸后相应部位冠状动脉只穿线不结扎。研究结果表
明阿托伐他汀钙干预后显著改善了AMI合并血脂异常大鼠的氧化应激状态，改
善AMI合并血脂异常大鼠梗死周边区交感神经重构。
16.2.2 药代动力学试验及文献资料
阿托伐他汀口服后吸收迅速；1~2 h 内血浆浓度达峰。阿托伐他汀片的生物利用
度为95%~99%， 血浆蛋白结合率为98%，血浆半衰期为14 h。98%以上的阿托
伐他汀与血浆蛋白结合， 由细胞色素P450 3A4 代谢成邻位和对位羟基衍生
物及多种氧化产物[5]。
窦宇红[5]等人由武汉生物制品研究所购入18只雄性健康新西兰兔，平均体重2.32
kg，将兔随机分组：正常对照组、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀钙组、15 mg/(kg.d) 阿
托伐他汀钙组，每组6只。给药前兔禁食12 h、经耳静脉取血3-5 mL，给药后
按照服药后的时间取血，血液样品的处理与保存参照文献[5]进行。
18只新西兰兔分别单剂量投服10 mg/(kg.d)、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀钙的平均
药物浓度-时间曲线如图1所示，主要药代学参数见表1。
图1 兔投服阿托伐他汀钙后血浆中平均药物浓度-时间曲线。
C1：10 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线，C2：15 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线
表1 兔投服阿托伐他汀钙后的主要药动学参数
16.2.3 毒理学试验及文献资料[4]
16.2.3.1 一般药理学
在2010 年全球最畅销的20 种药品中，美国辉瑞公司用于降低胆固醇的阿托伐他
汀钙居于首位， 达到118 亿美元。其通过抑制HMG-CoA 还原酶和胆固醇在肝
脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度
脂蛋白受体数目而增加LDL 的摄取和分解代谢[4]。同时能降低纯合子和杂合子
家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血
浆总胆固醇、LDL-C 和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘
油的水平。
[4] 施明,张学国.血症近期疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,
6(5):600-601.
16.2.3.2 急性毒性
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