药品补充申请—5、10 申报资料5-1变更药品规格（增加薄膜衣片）变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）药学研究资料综述××××制药有限公司××年××月药学研究资料综述卡托普利片收载于《中国药典》2005年版二部，有糖衣片和薄膜衣片，我公司生产的卡托普利片为糖衣片，批准文号为国药准字H 。

卡托普利片临床上用于治疗高血压和心力衰竭，由于疗效确切，价格低廉，临床使用十分广泛，但是由于现产品为糖衣片，限制了许多糖尿病患者的使用；同时，薄膜衣片比糖衣片具有以下优点：（1）质量好。

由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。

（2）增重少。

仅使片芯重增加2%～4%，而糖衣片剂往往可使片芯重量增大50%～100%，节约资源。

（3）干燥快。

包衣操作时间短，一般仅需2～3h，而包糖衣一般需16h，操作简便，节能降耗。

（4）片型美观。

（5）成本低。

虽然薄膜包衣粉价格较糖和滑石粉贵，但由于用量小，且节约劳动力，厂房及设备需要少，节约材料和能源，总体计算比包糖衣成本低。

基于上述原因，我公司拟申请增加卡托普利片（薄膜衣片）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行卡托普利片（薄膜衣片）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：1、工艺、处方研究：经过对卡托普利片的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：1.1处方:卡托普利 25.0g蔗糖 7.0g淀粉 28.0g预胶化淀粉 10.0g2％羟丙甲纤维素溶液 18.0g羧甲淀粉钠 2.0g硬脂酸镁 1.5g制成 1000片1.2工艺规程：1.2.1、称取卡托普利原料药、蔗糖进行粉碎。

1.2.2、称取卡托普利原料药、糖粉、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、分别过80目筛网。

1.2.3、称取处方量的羟丙甲纤维素，加入少量沸腾纯化水，搅拌均匀，再加入凉的纯化水至18.0g，搅拌均匀至半透明状即可。

1.2.4、称取处方量卡托普利原料药、糖粉、淀粉、预胶淀粉高速混合3分钟后，加入处方量2％羟丙甲纤维素溶液，混合均匀制成软材。

1.2.5、用18目网制颗粒，将湿颗粒烘干，烘干后的颗粒用14目网整粒。

1.2.6、颗粒加入处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合30分钟。

1.2.7、混合均匀的颗粒检验后定片重，用直径为6.5mm的浅凹冲头压片。

1.2.8、素片检验合格后，包薄膜衣。

1.2.9、进行包装即可。

1.3，经小试、中试验证，卡托普利片（薄膜衣）工艺、处方合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。

三批试制样品按卡托普利片的质量标准检验均符合规定，检验结果见下表。

三批小试数据汇总表2、质量研究：将三批试制样品（批号为：060415 060416 060417）和我公司生产的卡托普利片（糖衣片）（批号：0603211），按《中国药典》2005年版二部，进行了质量研究：2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

检测结果见下表。

【性状】项目检测结果表2.2【鉴别】按质量标准进行试验，检测数据见下表。

【鉴别】项目检测结果2.3【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表。

2.4 卡托普利二硫化物方法学研究2.4.1 仪器高效液相色谱仪 L-7420 日立电子天平 CP225D 北京赛多利斯分析仪器有限公司2.4.2色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈（70:25:5）用磷酸调节pH至3.0±0.05为流动相；检测波长为215nm；柱温60C；流每分钟1.5ml。

2.4.3专属性试验2.4.3.1 辅料干扰试验（空白试验）按处方量制备不含卡托普利原料药的样品，照上述试验条件试验，保留至样品蜂保留时间2倍。

HPLC图谱见附件1。

结果表明：辅料在对照品相应位置无干扰。

2.4.3.2 热稳定性试验取本品适量，置120℃加热6h，取出放冷，研细，精密称取0.03071g，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件1。

2.4.3.3 光照试验取本品适量，置5000Lx光照24h，取出放冷，研细，精密称取0.03083g，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件1。

2.4.3.4 强酸破坏试验取取本品适量，加1mol•L-1 盐酸溶液 5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1 氢氧化钠溶液中和，用流动相转移稀释至一50mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件1。

2.4.3.5强碱破环试验取本品适量，加1mol•L-1 氢氧化钠溶液5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1 盐酸溶液中和，用流动相转移稀释至一100mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件1。

结论：上述条件所产生的降解杂质均能与主峰很好分离，说明本法的专属性良好，适用于本品的检测。

2.4.4线性关系试验对照品贮备液的制备：精密称取卡托普利二硫化物对照品： 0.01563g，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml中含卡托普利二硫化物0.31mg）。

线性测定分别精密量取对照品贮备液0.5、1、3、7、10mL，分置25mL 量瓶中，用流动相溶液稀释至刻度，摇匀，以上述色谱条件,分别精密量取20ul，注入色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附件2。

结果以进样量（μg）为横坐标（X），以峰面积为纵坐标（Y）进行线性回归，得回归方程为：Y =0.3245×103 X + 0.54838×103r =0.9996结果显示：在0.125ug～2.5ug范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系。

2.4.5稳定性试验精密称取卡托普利二硫化物对照品0.00179g，加甲醇制成每1ml中含1.25mg的溶液；精密量取溶液3ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

分别于制备后0、2、4、6、8小时，精密量取20ul，注入色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附件3。

结果表明，对照品溶液8小时内稳定。

2.4.6重复性试验精密称取卡托普利二硫化物对照品0.02658g，加甲醇制成每1ml中含1.25mg的溶液；精密量取溶液3ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取卡托普利片（薄膜衣片，批号：060415）20片，称定重量，除去包衣，研细，精密称取5份，分别置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,同法测定5份样品含量，平均含量为1.8%，RSD为0.30%。

HPLC图谱见附件4。

结果表明：供试品重复性良好。

2.4.7回收率试验取重复性试验项下的卡托普利二硫化物对照品溶液；取已知卡托普利二硫化物含量（1.8%）的卡托普利片适量，研细，精密称取9份（约相当于卡托普利二硫化物0.65mg），分置50mL量瓶中，分别精密加入卡托普利对照品0.31mg、0.33mg、0.33mg、0.64mg、0.65mg、0.62mg、0.90 mg、0.87mg 、0.84mg，照重复性项下方法制成每1mL含卡托普利二硫化物约0.0208mg、0.0260mg、0.0312mg的溶液各3份，按重复性试验项下方法测定，9份溶液的回收率平均值为99.4%，RSD为0.23%。

HPLC图谱见附件5。

2.5 【卡托普利二硫化物】照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。

色谱条件与系统实用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈（70:25:5）用磷酸调节pH至3.0±0.05为流动相；检测波长为215nm；柱温60C；流每分钟1.5ml。

测定方法：精密称取本品的细粉(约相当于卡托普利62.5mg)g，置50ml量瓶中，加流动相适量超声处理15分钟，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（8小时内使用）。

另取卡托普利对照品,加甲醇制成每1ml中含0.25mg的溶液(1)；称取卡托普利二硫化物对照品，加甲醇制成每1ml中含1.25mg 的溶液（2）；精密量取溶液（1）1ml与溶液（2）3ml，置同一100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取对照品溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡托普利二硫化物色谱峰的峰高约为满量程的50%,卡托普利二硫化物相对于卡托普利的相对保留时间约为 3.4。

精密量取供试品溶液及对照品溶液20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液色谱图中如有与对照溶液相应的卡托普利二硫化物色谱峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得过3.0%。

HPLC图谱见附件6。

结果见下表：2.6 卡托普利方法学研究2.6.1 仪器高效液相色谱仪岛津电子天平 CP225D 北京赛多利斯分析仪器有限公司2.6.2色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈（70:25:5）用磷酸调节pH至3.0±0.05为流动相；检测波长为215nm；柱温60C；流每分钟1.5ml。

2.6.3专属性试验2.6.3.1 辅料干扰试验（空白试验）按处方量制备不含卡托普利的空白试样。

照上述试验条件试验，对空白样品进行测定，结果表明，辅料在对照品相应位置无干扰。

HPLC图谱见附件7。

2.6.3.2 热稳定性试验取本品适量，置120℃加热6h，取出放冷，研细，精密称取0.03071g，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得（每1ml 约含卡托普利0.1mg），照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件7。

2.6.3.3 光照试验取本品适量，置5000Lx光照24h，取出放冷，研细，精密称取0.03083g，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得（每1ml约含卡托普利0.1mg），照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。

记录色谱图。

HPLC图谱见附件7。

2.6.3.4 强酸破坏试验取取本品适量，加1mol•L-1 盐酸溶液 5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1 氢氧化钠溶液中和，用流动相转移稀释至一100mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。