论文：易损斑块的识别与处理 1 / 3 易损斑块的识别与处理 12010115 高先余 材料科学与工程学院

摘要：易损斑块（Vulnerable Plaque）是指那些不稳定和有血栓形成倾向的斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变。大量的研究表明，约70%－80%的动脉硬化血栓形成是由于轻、中度狭窄的动脉斑块的破裂、继发血栓形成所致。然而，斑块破裂并不是易损斑块的惟一内容，那些有血栓形成倾向、可能快速进展成为罪犯斑块的粥样病变都属于易损斑块的范畴。Naghavi等给出了易损斑块的组织学定义和标准。主要的标准包括活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴表面血小板聚集、斑块有裂隙或损伤以及严重的狭窄。次要的标准包括表面钙化斑、黄色有光泽的斑块、斑块内出血和正性重构。导致斑块不稳定和易损性的因素是全身性的，并可能广泛影响动脉系统，未来的治疗重点不但要针对易损斑块，而且要治疗“易损的血液”（指血液高凝状态，易导致血栓形成）、易损的病人；因此，基于易损斑块、易损血液的综合评估更具有临床实践意义。 关键词：易损斑块 ；冠心病；致病机制；检测与预防。

冠心病是目前中国成人心脏病住院和死亡的第一位杀手，近年尸检研究结果表明，15～39岁年轻人主动脉和冠状动脉粥样硬化病变斑块的发生率已高达31%。急性冠脉综合征（ACS）患者心梗前冠脉造影显示：68%的患者冠脉狭窄＜50%，18%的患者在50%～70%，只有14%的患者冠脉狭窄＞70%。大量基础与临床研究证实，易损斑块的进展和破裂导致的血小板聚集和血栓形成是急性冠心病事件（急性冠脉综合症、冠心病猝死）的病理学基础。动脉粥样硬化病变并不仅仅是脂类在动脉壁沉积导致管腔狭窄最终闭塞，而且是炎症介导和免疫反应的过程。导致临床急性事件发生的主要为易损斑块，其病理特征主要为：含有丰富的细胞外脂质和细胞碎片组成的大的粥样核（大于斑块总体积的40%，称为软斑块），其外部纤维帽较薄（通常小于65%），特别是病灶与邻近正常内膜交界处（肩区）区最为薄弱，有大量的巨噬细胞和T细胞浸润。值得注意的是，这些易损斑块在破裂前往往并没有导致冠状动脉管腔严重狭窄。这些研究的结果对目前临床采用的冠心病诊断标准提出了挑战，因为目前临床采用的冠心病诊断标准仅适合冠状动脉严重狭窄和相对晚期的病人，从而使大部分发病前缺少症状或不符合目前诊断标准的病人未得到早期诊断和早期治疗。而易损斑块一旦破裂，病人或者因猝死失去救治的机会，或者发生急性心肌梗死对心肌造成严重的损害，并因此付出高额的治疗费用。对于发生急性冠脉综合症的病人，因目前缺少易损斑块诊断的可靠方法，医生往往只关注“罪犯”血管的干预，对其他冠状动脉的尚未导致严重狭窄的斑块是否为易损斑块不能给予恰当的重视和有效干预，对于急性冠脉综合征患者，无论接受常规介入还是选择性介入治疗，仍然有大约13%的患者在随访的17个月内发生急性ST段抬高性心肌梗死或猝死。因此，介入治疗时代冠心病事件仍不能得到有效控制。如何在现有的基础上进一步改善冠心病的预后，减少冠心病事件的发生，关键在于如何建立易损斑块早期识别、早期诊断的方法。并在此基础上，建立科学的早期的综合治疗干预方案。 易损斑块的识别包括介入和非介入影像技术。介入影像技术中目前用于易损斑块检测证据较多的是血管内超声（IVUS）和光学相干断层显像（OCT）。 IVUS具有良好的血管穿透性，能够提供血管壁的详细结构图像，区分内膜、中膜和外膜，检测脂质池容积，敏感性达到80%～90%。近来出现的集成反向散射和子波分析技术，特别是虚拟组织学技术将超声波的频谱信号转换为能够显示斑块内部特征的彩色信号，使精确区分斑块内部特征成为论文：易损斑块的识别与处理 2 / 3 可能。IVUS研究显示易损性斑块的IVUS特征包括：①斑块内低回声区面积>1 mm2；② 斑块内低回声区占斑块的面积百分比>20%；③ 斑块纤维帽厚度<0.7mm。④ 偏心性斑块。⑤ 斑块内无回声。 OCT技术最早用于骨科及眼科相关检查；1997年Science杂志发表了内镜式OCT技术，从而使得OCT检查冠脉斑块成为可能。冠脉内OCT技术可以提供高清晰度的血管腔横断面图像，最小分辨率达100%，因此适于检测易损斑块纤维帽（小于10%）厚度和纤维帽的细胞成分（巨噬细胞），并可判断这些炎性细胞到底局限于纤维帽还是整个斑块中。因此OCT能够较好地识别纤维帽和脂质核（敏感性均达90%以上），可能成为对斑块进行危险分层的有力工具。但其最大的缺陷是容易受红细胞的影响，检测时需暂时阻断血流和盐水冲洗，这无疑增加了操作难度和风险。 其他的影像学方法还有血管镜，因其穿透性差，只能观察血管内膜有无破溃和血栓形成，难以检测纤维帽厚度，其优势在于对血栓的评价。另外，研究表明以冠脉内导管温度测定(如使用ThermosenseTM导管)为基础的冠脉内温度图表法是一种安全、结果重复性好的可靠技术。在动物粥样硬化的模型中应用这种技术,能够证实斑块温度异质性增加和巨噬细胞标志的炎症之间的关系。 而且其阳性结果和IVUS及病理学易损斑块的特征相一致。但也有研究表明因代谢增强而引起的斑块温度增加最多不超过0.1K。而且冠脉内导管温度测定只适用于评定斑块内炎性细胞成分，不能测定纤维帽厚度和脂质池容积，也难于对易损斑块做综合评价。进一步的临床应用尚待大规模临床试验的证实。 非介入影像技术主要包括多排CT（MSCT）、核磁共振（MRI）和核素显像技术。 MSCT具有较高的空间分辨率，可以显示冠脉主干及其主要分支血管近段的粥样硬化斑块并且根据斑块的密度可大致判断斑块的类型，能可靠的鉴别富含脂质的斑块与富含纤维的斑块，将其分为钙化性、非钙化性和混合型3种类型。MSCT显示的冠状动脉管径与选择性冠脉造影相关性为0.68，与IVUS的相关性为0.79。对于高度狭窄的病变，MSCT检查冠状动脉狭窄的敏感性达85%，特异性达76%，阳性预测值为59%，阴性预测值为98%。研究表明MSCT对冠脉粥样硬化斑块有一定识别能力，其敏感性为63%，特异性为96%。由于具有较高的空间分辨率，MSCT能够可靠地鉴别富含脂肪的斑块与富含纤维的斑块，将其分为钙化性、非钙化性和混合型三种类型。在MSCT与IVUS对比分析斑块的形态学的研究中显示软、中、钙化斑块的平均密度分别为[（6±28）HU，(-5±-25)HU]、[（83±17）HU，(51±19)HU]和[（489±372）HU，(423±111)HU]。MSCT最大的限制在于难以分辨钙化血管中的动脉粥样硬化斑块。其次，虽然探测器排数的增加能够提供更高质量的图像，但同时也造成了放射线剂量的增加。虽然目前尚无法区分易损斑块，但随着技术的发展MSCT将来肯定能够准确分辨动脉粥样硬化斑块内部结构，显示斑块区域、容积和斑块重塑。 MRI的应用开辟了许多动脉粥样硬化诊断、预防和治疗的新天地，能够观察斑块的成分，区分脂核、纤维帽，检出斑块内出血。（MRI）还可以发现特异的斑块形态如大的管腔曲率和薄的纤维帽等改变，这些与斑块易损性密切相关。此外应用MRI分子显像技术也可以对斑块成分进行标测，如MRI采用分子影像技术可以对糖蛋白IV，脂蛋白，细胞因子如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、ICAM-1、凝血因子或基质金属蛋白酶系统及血小板等进行标记，用来进行分子水平的成像，可以起到识别潜在易损斑块靶点的作用，使MRI在易损斑块的识别上将会有更长足的发展。然而MRI对于冠脉等管径较小且受心脏、呼吸运动影响较大的血管的易损斑块的成像仍有较大局限性。 核素显像技术包括正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射型计算机断层仪（SPECT）。这些无创的功能性检查方法，能较高特异性地显示脏器或病变的血流、功能和代谢的改变，所以也具有潜在探察斑块活性的可能。应用特异性示踪剂能够评价外周动脉内的巨噬细胞聚集、泡沫细胞形成、基质金属蛋白酶生成及巨噬细胞的凋亡，揭示动脉粥样硬化斑块形成的过程。但由于检测探头无法微型化及扫描速度和心电、呼吸门控等问题目前尚难以应用于冠状动脉内粥样斑块的检测。 Naghavi等人在2003年首次提出易损斑块的诊断标准，其中包括以下内容，主要特征为活跃的炎症、大脂质核薄纤维帽、内皮细胞脱落血小板表面聚集、斑块出现裂隙或受损和严重的狭窄；次要特征为表面钙化小结、血管镜下的黄色斑块、斑块内出血、内皮功能不良和扩张性或正性重塑。我们从论文：易损斑块的识别与处理 3 / 3 中不难看出这些特征都是通过对罪犯斑块的观察和研究中得出的，由于目前我们不能完全清楚的揭示动脉粥样硬化斑块形成发展消退的自然史过程，对于尚未演变成罪犯斑块的易损斑块的形态、结构学特征和细胞、分子学特征缺乏成熟、有效、简便的检测手段。如果能将临床危险因素、生化标记物、无创影像技术和导管影像技术整合起来，提出新的易损斑块危险分层系统，将会对指导临床治疗有极大的帮助。 易损斑块的干预研究证据最多的是他汀类降脂药，研究证实强化降脂能减小斑块体积，明显减轻机体炎症反应，对易损斑块的稳定有一定的作用。越来越多的有关他汀类大规模、观察硬终点的临床干预研究提示：LDL-C的降低与临床心血管事件的减少相关，能起到稳定粥样斑块的作用。除他汀类药物之外，现已证实具有或者因为可以降低心血管事件而可能具有斑块稳定作用的药物有：血管紧张素转化酶抑制剂、抗高血压药、β受体阻滞剂及抗血小板药等。尽管现有资料不能确定是否能降低心血管事件，但可能具有斑块稳定作用的药物有：过氧化物增生活化受体（PPAR）激动剂、抗炎药物、抗生素及抗氧化剂。可能具有斑块稳定性作用的未来药物及治疗：基因治疗、金属蛋白酶抑制剂及CD-40途径抑制剂。但是能降低临床事件是否一定意味着是通过稳定斑块发挥了临床效应。例如，β受体阻滞剂在心肌梗死二级预防中起到重要作用，它能降低再梗死率25%，但它没有抗动脉粥样硬化、抗栓、促纤溶或抗痉挛作用，甚至有研究证实它有引发致动脉粥样硬化因素的作用，包括引起异常脂蛋白血症、增加血小板聚集和血管收缩等作用。所以易损斑块的致病机制还要复杂的多，还有待进一步研究。 总之，易损斑块在ACS的发病及进展过程中起到重要作用，其发病机制和早期诊断一直是研究的热点。但因易损斑块的发病机制比较复杂，至今尚未完全明确，虽然目前存在一系列有创及无创影像学诊断技术和炎症标记物检测等方法可以对早期识别易损斑块起到一定作用，但仍缺乏无创、简便、准确的检测易损斑块形态和功能的诊断技术，因此无法将易损斑块的病理诊断标准完全应用于临床。进一步深化对易损斑块的基础和临床研究，力求完全阐明斑块易损性的发病机制，建立简便、准确的诊断技术，筛选安全、可靠的治疗方法，最终降低急性心血管事件的发生及死亡率，是当前ACS防治研究领域的一个重大问题，直接关系到ACS的一、二级预防和预后的改善。而随着各项检测技术的进一步发展，对易损斑块的致病机制及早期检测必将取得长足的突破。