作用于胆碱受体的药物(Agents acting on the cholinoceptors)第一节胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)1、M、N胆碱受体激动药：Ach2、M胆碱受体激动药:毛果云香碱3、N胆碱受体激动药:烟碱（无实用价值，仅具有毒理学上的意义）。

一、M 、N胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)[来源]1、内源性：Ach为胆碱能神经递质。

2、人工合成：药用的Ach为人工合成品。

Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。

由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。

Ach主要作为药理学研究的工具药。

[药理作用]1、血管作用：小剂量血管扩张（M）；大剂量收缩（N1）2、心脏作用：小剂量三负；大剂量三正3、平滑肌作用：小剂量收缩；大剂量收缩4、腺体作用：小剂量分泌；大剂量分泌5、骨骼肌作用：大剂量收缩氨甲酰胆碱（Carbamylcholin）●又名卡巴胆碱(carbachol)药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。

●对胃肠道选择性较高，用于手术后腹气胀和尿潴溜。

●局部滴眼可兴奋虹膜括约肌以治疗青光眼二、M 受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)属生物碱类●[药理作用]●作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。

●对眼睛和腺体的作用明显，●对心血管的影响小。

1、对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小(2)降低眼内压缩瞳虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流通畅(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

2、对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。

[临床应用]1、青光眼：毛果芸香碱是青光眼首选药物。

特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

闭角型(angle-closure glauconma 充血性青光眼)：较好, 前房角间隙狭窄。

开角型(open-closure glauconma 单纯性青光眼)：较差, 巩膜静脉窦血管硬化2、虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。

3、口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。

[不良反应]●眼科局部用药无明显不良反应。

剂量过大或口服给药时可●出现M受体过度兴奋的症状。

可用阿托品对抗。

[注意]●滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。

二、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。

国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。

对Ｎ1和N2受体均有兴奋作用.[毒性作用]●烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。

●烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。

●成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。

●烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。

[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。

1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。

第二节 M 胆碱受体阻断药(M cholinoceptor blocking drugs)1、阿托品类生物碱（非选择性M胆碱受体阻断药）阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等2、阿托品的合成代用品后阿托品、丙胺太林等3、M1胆碱受体阻断药（选择性M1胆碱受体阻断药）哌仑西平等一、阿托品类生物碱[体内过程] 吸收迅速、分布全身、t1/2 = 4 h[药理作用]作用机制: 竞争性拮抗M胆碱受体，阻断M效应。

效应器: 腺体、眼、平滑肌、心脏、血管、中枢作用等作用特点：非选择性、作用广泛、器官敏感性不同。

1、腺体◆阿托品阻断M胆碱受体抑制腺体分泌;◆唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，其次是泪腺及呼吸道腺体;◆大剂量可减少胃液及胃酸的分泌量。

2、眼(1)扩瞳(2)升高眼内压 (3)调节麻痹睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。

3、平滑肌阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。

(1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。

(2)尿道平滑肌及膀胱逼尿肌：松弛、降低张力。

(3)胆道、输尿管、子宫和支气管平滑肌：松弛作用弱。

(4)胃肠括约肌：松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。

4、心脏(1)心率心率减慢：治疗量阿托品可减慢心率，但作用短暂。

可能与阻断突触前膜M1受体有关(正反馈促进Ach的释放)。

心率加快：较大剂量阿托品可加快心率。

阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。

(2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。

5、血管与血压●治疗量对血管与血压无明显影响。

●大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。

●对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。

●血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用。

6、中枢作用●较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。

此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。

●中毒剂量（10 mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。

[临床应用]1、解除平滑肌痉挛，适用于各种内脏绞痛。

2、抑制腺体分泌(1)用于全身麻醉给药(2)用于严重的盗汗及流涎症3、眼科(1)虹膜睫状体炎(2)验光配眼镜(3)眼底检查4、抗休克5、抗心律失常：心动过缓及房室传阻滞6、解除有机磷酸酯中毒[不良反应]不良反应较多，如口干、皮肤干燥，心率加快、瞳孔散大、视力模糊。

阿托品中毒（5-10mg），致死量：成人80-130mg，儿童10mg 。

阿托品中毒!(症状?) [禁忌症]青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。

山莨菪碱(anisodamine,654-2)特点：1、解除胃肠平滑肌痉挛及心血管抑制作用较阿托品稍弱。

2、扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的1/20-1/10。

3、不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。

4、不良反应较少，以替代阿托品由于胃肠痉挛和感染性休克。

东莨菪碱（scopolamine)特点：1、解除胃肠平滑肌痉挛及心血管抑制作用较阿托品弱。

2、对腺体抑制作用较强，麻醉前给药优于阿托品。

3、易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。

4、具有抗晕动病、抗帕金森病作用二、阿托品的合成代用品（一）合成扩瞳药后马托品(homatropine)托吡卡胺(tropicamide)特点：1、作用快，维持时间短。

2、主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查（二）合成解痉药1、丙胺太林(propantheline ,普鲁本辛)特点：（1）季铵类，不易通过血脑屏障，无中枢作用。

（2）选择性阻断胃肠平滑肌、泌尿道平滑肌的 M受体，对胃肠、泌尿道解痉作用强而持久。

可减少胃酸的分泌。

（3）常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二肠溃疡病。

2、贝那替秦(胃复康，benactyzine)特点：（1）叔胺类，易通过血脑屏障，有安定作用。

（2）能缓解胃肠平滑肌痉挛和抑制胃酸泌。

（3）常用于胃肠痉挛和膀胱刺激症状，焦虑症的溃疡病人。

三、选择性M受体阻断药哌仑西平(pirenzepine)特点：选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。

第三节抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)1、乙酰胆碱酯酶，又称为真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶），主要存在于胆碱能神经突触后膜上。

水解乙酰胆碱比其他胆碱酯类更快。

2、丁酰胆碱酯酶，又称为假性胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶，主要存在于各种胶质细胞、血浆和肝组织中，水解苯甲酰胆碱及丁酰胆碱。

水解Ach过程胆碱酯酶分子表面有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。

Ach由三个部分组成，即季铵基团，烃基和酯键。

水解三步（1）结合酶的阴离子部位与Ach分子中带正电的季铵阳离子结合（静电引力），酯解部位与Ach酯基结合（共价键）。

（2）断裂 Ach酯键断裂，生成乙酰化胆碱酯酶和胆碱。

（3）水解乙酰化胆碱酯酶迅速水解，胆碱酯酶游离。

二、抗胆碱酯酶药一般为酯类，与胆碱酯酶的亲和力比Ach大，可以与胆碱酯酶形成复合物，使胆碱酯酶失去活性。

1、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等2、难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类新斯的明(neostigmine)[体内过程]1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。

2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。

临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。

3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。

[作用机制]1、抑制胆碱酯酶：新斯的明与胆碱酯酶通过静电引力(季铵阳离子与酶的阴离子部分)和共价键(羰基碳与酶酯解部位丝氨酸羟基)形成复合物氨基甲酰化胆碱酯酶,这种复合物水解速度非常慢，导致Ach酯酶长期受抑制而无法水解Ach，使Ach累积，产生M和N 样作用。

2、促进运动神经释放Ach、直接激动N2受体。

[药理作用]1、兴奋平滑肌：胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对支气管平滑肌的作用较弱。

2、兴奋骨骼肌：兴奋作用最强。

3、对心血管、腺体、眼睛作用较弱。

作用特点（1）作用可逆性氨基甲酰化胆碱酯酶的水解后，酶的活性可恢复。

（2）作用有选择性♦对骨骼肌的兴奋作用最强；♦对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强♦对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。

[临床应用]1、重症肌无力一般不用于治疗（比啶新斯的明），仅用于诊断。

2、术后腹胀气和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、非除极化肌松药过量中毒的解救[不良反应]◆胆碱能危象(cholinergic crisis)：应用胆碱酯酶抑制药如新斯的明，若不慎过量，可使运动肌运动终板处乙酰胆碱堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍（表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力）◆禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。

毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。

水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。

◆作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。