ChineseJournalofNewDrugs2010,19(12)1013 中国新药杂志2010年第19卷第12期[作者简介]　宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。联系电话:(010)68585566-465,E-mail:ningll@cde.org.cn。·新药申报与审评技术·

★指导原则解读系列专题(二十一)

化学药物稳定性研究的试验方法和设计

宁黎丽,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要]　稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依

据。本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,

并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研

究工作。

[关键词]　化学药物;稳定性研究;指导原则

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04

Designandperformanceonstabilitytestingofdrugsubstances

NINGLi-li,LIXue-mei

(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract]　Designofstabilitytestingplaysimportantroleindrugdevelopment.Italsoprovidesscientific

evidenceforsuccessfulpharmacology,toxicologyandclinicalstudies.ThispaperisaninterpretationtoGuidance

onStabilityTestingforDrugSubstances,whichfocusesonthestabilitydesignandtest,andalsoonthecommon

problemsinstabilitytests.Itsuggeststhattheresearchershouldperformtheirstabilitytestsinscientificways.

[Keywords]　drugsubstances;stabilitytesting;guidance

稳定性是药品的基本属性。药品作为一种特殊

商品,需要具有一定的稳定性,才能确保在生产、流

通、储存过程中产品的质量,进而保证药品安全有

效。《化学药物稳定性研究技术指导原则》是在全

面参考国外有关指导原则[1-2]的基础上,结合我国

药物研发的实际情况,通过对药物稳定性研究过程

的分析,为药物稳定性研究提供的基本技术要求,以

期对我国药物稳定性研究进行规范和引导。

1　稳定性研究的内涵和特点

1.1　稳定性研究的内涵

稳定性研究的内涵就是通过采用合适的分析方

法,对原料药和制剂在不同条件(如温度、湿度、光线等)下主要质量指标随时间变化的规律进行的科

学研究,为药品的包装、保存条件和有效期的确定提

供依据。

1.2　稳定性研究具有整体性、系统性和阶段性的特点

1.2.1　整体性和系统性　稳定性研究与药学研究

的其他部分从不同角度反映着产品的质量。它和制

备工艺、质量研究相互关联,构成了药品质量控制研

究的整体。

稳定性研究是质量标准项目和限度确立的主要

依据之一。稳定性研究所使用的分析方法应是质量

研究中经过验证的方法,这样才能保证稳定性研究

结果的可靠性;如果方法的灵敏度不够、准确度不

好,则稳定性研究的结果难以保证。稳定性研究的

结果是评价质量标准方法和限度科学合理性的重要

依据.例如某片剂,高温考察时,性状变粉红色,但有

关物质未见变化,这个结果表明有关物质检查方法ChineseJournalofNewDrugs2010,19(12)1014　中国新药杂志2010年第19卷第12期需要完善。稳定性研究也是制剂处方工艺确定的重要依

据。如果稳定性研究结果表明产品不够稳定,则应

注意分析处方工艺是否合理。例如长春西汀注射

液,光照条件下稳定性较差,加速和长期试验结果表

明有关物质明显增加,则表明处方不够合理,提示可

能需要使用增加稳定性的辅料,如EDTA钙钠络合

剂、VitC或亚硫酸钠还原剂等辅料,以增加产品的

稳定性。

稳定性研究的整体性和系统性还体现在,稳定

性研究结果直接揭示产品的安全性和有效性。如果

产品不够稳定,容易降解,就要考虑其降解产物是否

会产生毒性?与不良反应是否有关?要充分考虑可

能导致的安全性隐患问题,含量下降是否会影响产

品的疗效等等。

1.2.2　阶段性　稳定性研究在药物研发的不同阶

段有不同的要求。目前国内药品的注册一般经过申

请临床研究和申请生产上市的过程。

申请临床研究时要求临床前的稳定性结果应能

保证临床试验期间试验用样品的稳定。申请生产上

市时要求提交的稳定性资料应能保证产品上市后在

一定期限内的稳定,并以此确定储存条件和有效期。

而上市后生产企业作为产品的质量责任主体,应在

产品获准上市后,对实际生产样品继续进行稳定性

研究,以考察上市产品最终的稳定性,并可通过补充

申请的形式修改贮存条件和有效期。

2　稳定性研究的试验方法和设计

对《化学药物稳定性研究技术指导原则》试验

方法和设计部分的学习,首先应该对指导原则的定

位进行明确,该指导原则制订的宗旨以及应用范围,

是对各类化学药物稳定性研究的一般性、通用性原

则;具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分

析的原则。

2.1　稳定性研究的设计思路

稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结

合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及

工艺条件,由一系列的试验组成,从不同层面、不同

角度全面考察药品的稳定性。

首先,要明确样品的批次和规模。通常影响因

素试验采用一批样品进行,加速试验和长期试验采

用三批样品进行。稳定性研究应采用一定生产规模

的样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模条

件下基本一致,批量应达到中试以上规模要求。药

物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模条件一致。

申请临床研究时,口服固体制剂如片剂、胶囊等的制

备规模一般应不低于10000个制剂单位,或进行工

艺验证时的样品量。申请生产上市时,一般应为正

常生产规模条件下的样品。特殊品种、特殊剂型所

需数量,可视具体情况而定。

第二,要确定样品包装及放置条件。稳定性试

验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些

放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及

使用过程中可能遇到的环境因素。原料药和药物制

剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装,

加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一

致。原料药也可采用模拟小包装,所用材料和封装

条件应与大包装一致。

第三,稳定性研究考察时间点的确定。由于稳

定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律,

因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质

量变化。考察时间点应基于对药品性质的认识、稳

定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中,总体

考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设

置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。

第四,稳定性研究考察项目的确定。稳定性研

究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化,并

可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,

以便客观、全面地反映药品的稳定性。

最后,是稳定性分析方法的确定。考察项目所

采用的分析方法应经过充分的验证,能满足研究的

要求,具有一定的专属性、准确度、精密度等。

2.2　稳定性研究的主要试验内容

根据放置条件的不同,稳定性研究内容又分为

影响因素试验、加速试验、长期留样试验[3]。除了

这些常规实验,还要根据药品的特性,开展一些有针

对性的研究,如,热循环试验、配伍稳定性试验、多剂

量包装产品拆封后的稳定性试验等。

2.2.1　影响因素试验　影响因素试验主要是了解

影响药物稳定性的因素及其可能的降解途径和降解

产物;为加速试验和长期试验条件提供依据;为包装

材料和容器的选择、贮藏条件的确定提供依据。影

响因素试验条件较加速、长期试验条件剧烈,包括高

温、高湿、强光等试验。ChineseJournalofNewDrugs2010,19(12)1015 中国新药杂志2010年第19卷第12期2.2.2　加速试验　加速试验介于影响因素试验和

长期试验条件之间,通过加快市售包装中药品的化

学或物理变化速度来考察药品稳定性。加速试验的

目的对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂

的超常条件下的稳定性进行模拟考察,初步预测样

品在规定的贮藏条件下的长期稳定性。加速试验试

验条件的确定主要根据影响因素试验、产品的稳定

性特点确定,一般可选择40℃/75%RH、特殊制剂

(栓剂、气雾剂、软膏剂)为30℃/65%RH、需冷藏保

存的为25℃/60%RH。

2.2.3　长期试验　长期试验主要是通过模拟药物

的实际贮存条件,直接地反映药品稳定性特征,长期

试验的目的是考察在运输、保存、使用过程中的稳定

性,最终确定有效期和贮藏条件。

2.2.4　热循环(冻融)试验　对于一些特殊的药

品,如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉

淀或聚集的药品,还需要考察运输或使用过程中由

于温度的变化可能对质量造成的影响。例如凝胶

剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。如

某治疗冻伤用软膏剂,需要在寒冷条件下使用,有必

要考察低温条件下的影响因素试验,考察是否分层,

在低温下是否稳定。

2.2.5　需重新配制使用的药品稳定性要求(配伍

试验)　对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂

产品,如注射液小针、粉针剂等,由于稀释后主药可

能会降解,也可能会析出,为保证临床使用的安全,

应考察在稀释后主药的降解情况,临床使用时的稳

定性;即对在实际使用条件下的时间周期内,采用溶

解或者稀释后的制剂产品进行质量评价,以确定配

制使用的有效期。

例如,尼莫地平注射液在说明书用法用量中注

明:本品经过三通阀与下列任何一种液体同时输注:

5%葡萄糖,0.9%氯化钠、乳酸钠林格氏液、含镁乳

酸钠林格氏液、右旋糖酐40.6%的HAES聚氧-2-羟

乙基淀粉,以大致1∶4(尼莫地平∶联合输液)的比例

同时输注,也可与甘露醇、人血白蛋白或血液一起输

注。以上这些临床使用的配伍条件必须经过稳定性

研究,按照临床使用的浓度配置后在室温条件下进

行考察,确定配伍后的稳定性情况,然后写入说明

书中。

2.2.6　多剂量包装产品拆封后的稳定性考察　对

于多剂量产品(如滴眼剂、滴鼻剂、溶液片剂等),拆封后产品暴露于外界环境因素,可能变得不稳定,容

易使微生物超标,或产生降解产物等。为保证产品

的安全、有效,应进行产品拆封后的稳定性研究,将

研究的结果写入说明书。一般模拟临床使用方法和

环境,考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货

架期标准一致,包括样品的物理、化学、微生物学指

标。根据试验结果,确定开封后产品的使用期,并写

入说明书。

一般无菌制剂打开后必须马上使用,用不完的

产品需在2～8℃下保存,不能超过24h;而带防腐

剂的多剂量包装产品(滴眼液,滴鼻液等),一般打

开后使用期不能超过28d。

3　稳定性研究过程中需要关注问题的思考

稳定性研究包括的内容很多,下面就稳定性研

究过程中存在和需要关注的一些问题进行探讨。

3.1　对稳定性样品的要求

稳定性研究的药品首先应注明批量,以证明研

究结果的代表性。如前所述,稳定性研究对样品规

模有一定的要求,如果样品批次不足或规模过小则

无法准确反映上市产品的稳定性。同时由于生产工

艺、设备、流程对产品的重现性影响较大,ICHQ1AR2指导原则中有如下表述:稳定性试验中使用样

品应模拟最终的生产过程,采用同样的路线;应注

意稳定性研究用样品的整体质量应能代表临床前

研究和临床研究用样品在生产规模下的产品质

量;以使稳定性研究结果尽可能代表将来上市产

品稳定性。

例如,对于原料药,工艺参数与工业化生产条件

一致的前提下,一次性生产量应该满足制剂规模的

要求,一般终产品的产量达到公斤级。单元反应器

体积不小于20立升。对于仿制药品直接申报生

产的较多,即使申报临床研究也多是生物等效性

研究,时间不长,所以在申报的初期就要注意稳定

性研究的样品规模,生产过程应与上市的实际生

产相符。

3.2　对考察项目设置的要求

稳定性研究中设置的考察项目应能全面反映产

品的稳定性,如果项目设置不合理或项目设置过少,

得到的结论可能不准确。稳定性考察项目一般应选

取能全面、客观地反映产品稳定性的指标。一般地,

考察项目可分为物理、化学和微生物学、生物学测试

等几个方面;通常根据产品特点和质控要求,尽量选