．，．　生物学教学２０１０年（第３５卷）第９期　

一氨基丁酸受体亚型Ａ与神经性疾病　

童英韬　鲁亚平　（安徽师范大学生命科学学院芜湖２４１０００）　

摘要　一氨基丁酸受体亚型Ａ是中枢神经系统内主要的抑制性神经递质受体，是一类介导快速抑制的异五聚体ｃｒ特异性配　体门控性离子通道。这类受体的功能异常会导致焦虑、癫痫等一系列神经病理学症状以及一些神经退行性疾病。本文就这方面　的研究进展作一综述。　关键词　一氨基丁酸受体亚型Ａ神经性疾病研究进展　

一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）是哺乳动物和昆虫等动物　

中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。约有５０％　

中枢突触的递质，通过位于神经元膜上的特异性的　

ＧＡＢＡ受体（ＧＡＢＡＲ）介导突触前抑制和突触后抑制。　

根据哺乳动物受体对激动剂和抑制剂的敏感性，将　

ＧＡＢＡＲ分为三个药理学亚型：ＧＡＢＡＲ亚型Ａ　

（ＧＡＢＡ＾Ｒ）、ＧＡＢＡＲ亚型Ｂ（ＧＡＢＡＢＲ）和ＧＡＢＡＲ亚　型ｃ（ＧＡＢＡｃＲ），其中ＧＡＢＡＡＲ在中枢神经系统中分　

布最为广泛，是主要的抑制性神经递质的受体，它的功　

能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁症、失眠、癫痫等　

密切相关。本文主要对ＧＡＢＡ　ＡＲ的结构、ＧＡＢＡＡＲ与　

一些神经性疾病的关系的研究进展作一综述。　

１　ＧＡＢＡＡＲ的亚基组成　

最常见的ＧＡＢＡ＾Ｒ是ｃｔｌ１３２－，／２，￣２１３３啦和　

ｅＬ３１３３￣／２。很多天然存在的亚型含有２个相同的Ｏｔ亚　

基，２个相同的ｐ亚基和１个－ｙ（或６）亚基。研究表　

明，天然功能性ＧＡＢＡＡ多由Ｏｔ、１３、　亚基组成，而　、　

ｅ，０亚基在中枢神经系统中存在较少，多在周围组织　

器官中表达。重组受体研究表明，６、盯、ｓ亚基似乎能　

代替受体中　亚基（其中６亚基能否被替代尚有争　

议），０亚基似乎能替代受体中Ｂ亚基。相反，ｐ亚基　

却不能与ＧＡＢＡＡ　Ｒ其他亚基族亚基结合，但可与其他　

ｐ亚基彼此结合，形成寡聚体通道，呈现先前特征化的　ＧＡＢＡｃＲ性质，因此Ｂａｍａｒｄ等…建议含Ｐ亚基的受　

体应归为特殊的ＧＡＢＡ　Ｒ。　

２　ＧＡＢＡ＾Ｒ与神经性疾病关系　

２．１　ＧＡＢＡＡＲ与癫痫　抑制性突触后电位（ＩＰＳＰ）是　

由　一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）介导的突触后电位。癫痫病　人ＧＡＢＡ神经元的正常抑制功能有明显的损伤。研究　

发现，癫痫病灶内ＧＡＢＡ神经元明显减少，在癫痫敏感　

的脑组织内，ＧＡＢＡ受体的量较低。２００３年，Ｈａｕｇ　

等　ｊ已确定染色体３ｑ２６上编码的电压门控氯离子通　

道基因（ＣＬＣＮ２）突变可诱发突发性全身癫痫的发作。　

这类通道在脑内尤其是在ＧＡＢＡ能抑制性神经元上呈　

大量表达，其功能是维持神经元内的低氯浓度，保持神　

经元对ＧＡＢＡ的反应。同时他们还发现，位于５ｑ３２一　

ｑ３３上表达ＧＡＢＡ＾Ｒ　２亚基的ＧＡＢＲＧ２突变不但可以　产生高热抽搐性全身癫痫叠加综合征（ＧＥＦＳ），也可产　

生儿童失神性癫痫（ＣＡＥ）和热惊厥（ＦＳ）；编码　

ＧＡＢＡ　Ｒ的ＧＡＢＲＡ１突变则会诱发青少年肌阵挛性　

癫痫（ＪＭＥ）。　最近的研究表明，在记录抑制电流的衰减时间时，　

使用生理状态下细胞内ｃｌ一浓度比通常使用的ｃｌ一对　

比浓度的衰减时间要短得多。重要的是胞内Ｃ１一浓度　

的作用不受离子通道电流方向的支配，而是直接受　

ＧＡＢＡ　Ｒ的调节。这对进一步理解神经系统的应激　

性、发育以及一些细胞内ｃｌ一浓度改变的病理状态（如　

癫痫和慢性疼痛）有启发　Ｊ。　

研究显示，对癫痫病人有效的治疗药物可提高皮　

质ＧＡＢＡ的水平。一些制剂可特异地提高ＧＡＢＡ浓　

度，如氨烯乙酸（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）可以阻断ＧＡＢＡ转氨酶的　

作用，从而提高癫痫病人枕叶皮质的ＧＡＢＡ浓度。苯　二氮卓（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）对ＧＡＢＡ的作用则比较复杂，　

它可升高癫痫患者皮质ＧＡＢＡ浓度，却降低健康人群　

皮质ＧＡＢＡ水平，这可能是因为它在直接促进ＧＡＢＡ　

受体作用的同时，抑制了谷氨酸脱羧酶的作用，由于　ＧＡＢＡ是由脑内含量极高的谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱　

羧而成，从而降低了ＧＡＢＡ水平。因此，情绪镇定类药　

物可对皮质ＧＡＢＡ能系统发挥多重作用，同时也提示　

皮质ＧＡＢＡ可通过其ＧＡＢＡＡＲ的介导与癫痫发作紧　

密关联。　

２．２　ＧＡＢＡＡＲ与帕金森病　脑中ＧＡＢＡ是由谷氨酸　

脱羧酶（ＧＡＤ６５）催化Ｌ—Ｇｌｕ脱去　位的羧基转化而　

来，谷氨酸脱羧酶也是该反应的限速酶，可作为ＧＡＢＡ　

能神经活动的标志。　

帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）的典型病理　

特征是患者中脑黑质的多巴胺能神经元的大量死亡，　

纹状体多巴胺的分泌量明显减少。Ｓｔａｓｉ等利用能够特　

异性结合ＧＡＢＡＡＲ的　１亚基的［　Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ（一　

种苯二氮卓类的配基）和能够特异性结合Ｂ亚基的　

［　Ｈ］ｍｕｓｃｉｍｏ１分别标记ＧＡＢＡＡＲ的０【１和ｐ亚基，以　

确定其表达和分布状况。［　Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ的特异性　结合在ＰＤ患者的尾状核有明显的增加Ｌ４　Ｊ。说明ＰＤ　

中ＧＡＢＡ　Ｒ的表达有所变化，提示了两者之间可能存　生物学教学２０１０年（第３５卷）第９　

在的相应关系。　

很早就有研究提示，在大部分ＰＤ患者脑组织中，　

特别是基底节和脑皮质中，Ｇｌｕ脱羧酶活性下降。检　

测ＰＤ患者脑脊液，发现ＧＡＢＡ浓度下降。傅文玉等发　现Ｌ５Ｉ，由６一ＯＨＤＡ（６一羟多巴胺）单侧微量注射制成　

的ＰＤ大鼠，注射侧纹状体ＧＡＢＡ能神经元数量较正常　

对照侧明显减少；注射侧黑质网状部ＧＡＢＡ含量亦减　少。吕娥ｌ６』也证实了傅文玉等的结果。早在２０世纪　

８０年代就有报道，在ＰＤ患者和６一ＯＨＤＡ注射大鼠脑　

和脑脊液中ＧＡＢＡ含量增高。研究显示，ＧＡＢＡ神经　

系统的继发性改变在ＰＤ的发病过程中可能发挥着重　

要和直接的作用　。但目前对于ＧＡＢＡ系统的研究　

仍存在诸多争议，可能由于其在中枢神经内的确切分　

布还未完全阐明而引起。　

２．３　ＧＡＢＡ＾Ｒ与阿尔茨海默病　阿尔茨海默病　

（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）患者脑脊液中的ＧＡＢＡ含量　

较正常人的要低，于是有人给ＡＤ患者服用ＧＡＢＡＡ受　体激动剂脑复康试图改变ＡＤ症状，但是效果令人失　

望。这说明单独增加ＧＡＢＡ的含量并没有治疗ＡＤ的　

作用，提示激活ＧＡＢＡＡＲ可能降低可溶性淀粉样前体　

蛋白（ｓＡＰＰ）的产生，对ＡＤ不利。因为ＡＤ发病机制　

的早期关键性环节是ｐ淀粉样前体蛋白（ｐ—ＡＰＰ）的　

分解代谢以及ｐ淀粉样蛋白　）的释放与沉积。中　

枢抑制性氨基酸参与了ｓＡＰＰ的释放凋节，其作用机制　

可能是先通过激活ＧＡＢＡＡＲ介导ｓＡＰＰ的释放，而后　

由于存在负反馈抑制机制，使得ｓＡＰＰ释放作用有所降　

低，在高浓度的ＧＡＢＡ作用下，可能由于负反馈抑制能　力有限，而又使得ｓＡＰＰ释放作用有所增加Ｉｓ　Ｊ。　

２．４　ＧＡＢＡ＾Ｒ与抑郁症＾ｙ一氨基丁酸通路的异常与　

抑郁症的发生和治疗密切相关　Ｊ。重症抑郁可能与　

ＧＡＢＡ传递的减少有关。研究发现，抑郁病人和酒精　

性抑郁病人血浆和脑脊液中ＧＡＢＡ浓度有所降低。双　

相和单相抑郁病人皮质ＧＡＢＡ水平有区别。单相抑郁　

病人皮质ＧＡＢＡ水平降低，而躁郁症病人未观察到这　

一现象，未经治疗的抑郁病人皮质ＧＡＢＡ水平明显低　

于健康对照组。死亡患者的病理学研究提示，情感障　碍与眶额皮质Ⅱ带ＧＡＢＡ神经元数目的减少有关【加ｊ。　

经期烦躁可能与月经周期相关的皮质ＧＡＢＡ紊乱有　

关。健康女性皮质ＧＡＢＡ浓度从卵泡期到黄体期由最　

高峰降至最低点，而患有ＰＭＤＤ的女性，皮质ＧＡＢＡ浓　

度不仅没有随着月经周期发生周期性降低，反而还可　

能出现从卵泡期到黄体期升高的现象ｌ¨ｊ。　

刘永峰等的研究发现【　ｊ，利用荷包牡丹碱阻断　

ＧＡＢＡ＾Ｒ后，进行电休克治疗后大鼠的敞箱试验评分　

低于治疗组，高于模型组。由于ＧＡＢＡ＾Ｒ是ＧＡＢＡ通　・３・　

路的主要功能单位，因此该试验提示阻断ＧＡＢＡＡＲ功　

能后，ＧＡＢＡ通路下游的一些功能可能被抑制，从而影　

响ＧＡＢＡ的正常生理功能，故推测该通路部分参与了　

电休克的治疗机制，具体机制还有待于进一步的研究。　

２．５　ＧＡＢＡ　Ｒ与焦虑症分子生物学研究、动物实验　

研究和临床研究证据都表明，ＧＡＢＡ　Ｒ复合物在调节　

焦虑症上起着主要作用。对ＤＺ（二氮卓）抗焦虑作用　

的实验如明暗选择试验和增强迷宫试验，证明ＤＺ抗　

焦虑作用是通过能表达含　２受体亚基的神经元群，增　

强其ＧＡＢＡ传导的选择性介导ＬＪ　。　

目前，作用于ＧＡＢＡ＾Ｒ的治疗药剂（如ＢＤＺ类）　

虽起到有效的抗焦虑作用，但也受到其副作用（耐药　

性、依赖性和成瘾性）的限制（如随着乙醇摄人量的加　

大，即使在小剂量下，镇静和催眠作用也会加重）。　

３　ＧＡＢＡＡＲ亚基的磷酸化对抑制性突触的构建和神　

经抑制效率的影响　

抑制性突触的功能异常与许多神经性疾病的发生　

都有重要关联。现已证明，ＧＡＢＡＡＲ在细胞内吞作用　

和决定抑制效率的循环调节过程中具有重要的意义。　

内吞作用是通过ＧＡＢＡＡＲ上的ｐｌ～３和　２亚基细胞内　

结构中的内吞序列直接结合到网格衔接蛋白２（ＡＰ２）　

上来调节的，而内吞序列包括Ｓｅｒ和Ｔｙｒ的磷酸化位　点，它们的磷酸化对结合ＡＰ２具有明显的影响　引。　

迄今为止，在哺乳动物的脑内已经确定了１９种　

ＧＡＢＡＡＲ亚基，可分为８类：Ｏｔ１—６、Ｂ１　３、＾ｒ１—３、６、８、１Ｔ、　

０和Ｐ１　３，使得ＧＡＢＡ＾Ｒ的结构有着多种多样的差　

异。然而，公认的是大多数突触ＧＡＢＡＡＲ是由Ｏｔ１～３、　

Ｂｌ　３和　２亚基组成　Ｊ。为了检测ＧＡＢＡＡＲ内吞作　

用对抑制性突触的构建的影响，Ｊａｃｏｂ等将Ｓｅｒ４０８／　Ｓｅｔ４０９突变成丙氨酸残基（Ｂ３　Ｓ４０８Ａ／Ｓ４０９Ａ）使其在　

神经元内表达具有荧光ｐ３亚基，从而进行成像研究，　

这个突变模拟了磷酸化的作用，最终的结果是Ｂ３亚基　

与ＡＰ２的结合明显降低Ｌ１　。　

４展望　

以前的研究已经明确不同生物或同一生物的不同　

发育期ＧＡＢＡ＾Ｒ的组成不同，这为选择性药物的开发　

提供了理论基础。随着分子生物学研究的深入及生物　

技术研究手段的发展，ＧＡＢＡ＾Ｒ的结构、功能、亚基、组　

成、运输和药理学特征等将逐渐被解析，这也将更加体　

现出ＧＡＢＡＡＲ作为药物靶点在人们健康与疾病中的　

重要地位，为促进健康和治疗脑功能障碍提供更好的　

途径和希望。　

主要参考文献　［１］Ｂａｒｎａｒｄ　ＥＡ，Ｓｋｏｌｎｉｃｋ　Ｐ，Ｏｌｓｅｎ　ＲＷ，ｅｌ　ａ１．１９９８．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　

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