离子通道疾病心电基础及心电图表现

1 基础知识

1.1 心室肌动作电位的离子基础及心脏离子通道病

心室肌动作电位分5个期，即0、1、2、3、4期。0期（去极化）为动作电位的上升支，主要由细胞外钠离子经过细胞膜的电压门控钠通道迅速内流，使细胞内电位迅速上升，膜电位曲线迅速上移形成，T型钙通道（ICa-T）和L型钙通道（ICa-L）也参与0期后段的形成。Ⅰ期（快速复极早期）是继动作电位0期之后，膜电位迅速下降，形成一个尖锋，主要由钠通道的失活和瞬间外向钾电流（Ito）的激活及氯离子外流所致。Ⅱ期（平台期）是内外向电流平衡的结果。内向电流包括ICa-L和INa/Ca和缓慢钠通道电流，参与平台的外向电流包括内向整流钾通道电流（Ik1）和延迟整流钾通道电流（IK）。Ⅲ期（快速复极末期），主要是外向钾离子流快速延迟整流钾电流Ikr、缓慢激活延迟整流钾电流Iks、乙酰胆碱敏感钾电流Ik-Ach、ATP敏感性钾电流Ik-ATP形成。Ⅳ期（静息或电舒张期或起搏阶段），使膜电位恢复到静息水平，其背景钾电流是内向整流钾通道电流Ik1。随着90年代心脏内膜、外膜和中层M细胞的发现，已知不同心肌细胞离子通道的数量和表达均不同，从而明确了心脏动作电位具有不同区域性分布。因为离子通道正常的结构和功能是维持心脏生物活性的重要基础。如果心脏离子通道基因缺陷与功能障碍，包括离子通道功能过度表达（功能获得）或衰减（功能丧失），导致心脏电紊乱即称为心脏离子通道疾病。

1.2 动作电位和ECG波群的关联

跨膜ECG记录及相关波形的产生（见图1-41-1）。QRS波起点与最早激动的内膜动作电位起点同步，QRS终点与内、外膜或M细胞层间动作电位穹窿压阶梯度值有关。T波顶峰与外膜复极终点同步，T波终点与M细胞复极终点同步。TpTe代表T波顶峰到T波终点的时间（见图2-41-1），在动作电位上为最短的动作电位时程和最长动作电位时程的差值（TDR）。

1.3 遗传学基本概念

细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生理活动的基础。如果离子通道的特定位点突变引起氨基酸改变从而影响通道蛋白功能，就可引起心脏机能紊乱，形成遗传性疾病。基因突变是指DNA分子中的核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致蛋白质的氨基酸变化。如果这种突变在正常人群发生率不到1%，即称为致病基因。突变的方式包括碱基替换和移码突变等。

图1-41-1动作电位和跨膜ECG记录。上帧为心肌内膜、M细胞和外膜动作电位图，下帧为ECG形成与各层细胞动作电位的关系。

图2-41-1 动作电位复极化记录。

2 长QT综合征

遗传性长QT综合征(hereditary long QT syndrome, LQTs)

是因编码心肌细胞膜、质膜的离子通道及相关蛋白的编码基因突变而引起心肌复极明显延迟的一种遗传性心电异常疾病。表现为QT间期延长和恶性室性心律失常，伴发作性晕厥和心原性猝死。遗传分型和细胞电生理机制

2.1 遗传分型

LQTs分显性遗传（Romano-Ward 综合征）和隐性遗传（Jervell and Lange-Nielsen综合征），根据致病基因发现时间顺序，显性遗传分为12亚型。12型LQTs的致病基因、相关离子流、诱发因素、发生率和临床特性见表1-41-2。

IKs=延迟整流钾电流（缓慢型）；IKr=延迟整流钾电流（快速型）; INa=内向钠电流; INa-K=Na+-K+

ATP酶电流;

INa-Ca=Na+-Ca2+ 交换电流; IK1=内向整流; ICa=Ca2+ 电流

2.2 细胞电生理机制

在已发现的12个LQTs致病基因中，6个基因的编码产物与心脏钾离子通道功能有关，5个基因编码产物与心脏钠通道功能有关，1个基因编码产物与心脏电压依赖性钙通道功能有关。突变基因改变了原有离子通道蛋白功能，使之功能获得或功能减弱/丧失，最终影响心肌细胞动作电位复极化过程。

2.3 ECG表现

(1）T波和U波

a、T波和U波形态： LQTs 的T波可呈多种形态，如低平、高尖、双相、切迹、上升支平滑延长、T和U波融合或重叠等复杂的形态。根据基因型和表现型分析LQTs

患者ECGT波有着显著差异：LQT1患者T波呈单峰状，基部宽大而对称；LQT2患者T波双峰而低平；LQT3患者ST段相对较长，T波尖锐／双相、非对称、振幅高；LQT7 T波下降支延长，伴有显著的U波、U波双相或T-U波融合（图3-41-2）。

b、T波交替和T波变异： T波交替是指T波形态、振幅、极性的交替性变化。突发性心动过速和心动周期长-短变化可诱导 LQTs 的T波变化。

当心内膜动作电位发生较小改变而跨壁复极离子梯度未改变时，T波直立其振幅交替改变。然而，内膜动作电位发生改变较大导致跨壁复极离子梯度方向改变时，

T波方向发生交替变化。T波改变另一个可能的机制是3期早期复极化的改变。复极不同步性和复极离散度的增加以及不应期的离散，导致单向阻滞和折返是产生T波电交替的生理基础。

(2）QT间期

LQTs 患者 ECG QT间期变异较大，部分患者QT间期正常；

健康人群中也有极少数QT间期延长者。应选QT间期最长的导联测量，通常选II或V5。因QT间期受年龄、性别及心率的影响，故测定QT间期后常用公式矫正，最常用的是 Bazett公式( QTc=QT/√RR中)。但其高估了心动过速对QT间期的影响，低估了心动过缓的影响作用。目前认为：男性QTc³470 ms、女性QTc³480 ms可诊断LQTs。

(3）QT离散度

12导联ECG的QT间期最大值和最小值间的差异，即QT离散度(QT dispersion,QTd)，表明心室复极化过程不一致，是折返的基础。但是，动作电位复极化不一致表现在体表ECG上无QT离散度增加的现象。交感神经刺激后,LQT1患者QT离散度增加值高于LQT2

患者。应用β受体阻滞剂和交感神经去除术可以降低LQTs患者的QT离散度。

(4）TpTe间期

体表ECGTpTe间期的变化间接反映跨壁复极离散度(transmural dispersion of repolarization,

TDR)的变化。由于V1–V6导联能更准确地反映TDR, 所以通常测量所有胸导联TpTe，取其平均值。

LQTs患者TpTe间期延长。而且不同LQTs分型其TpTe间期不同，LQT2的TpTe间期比LQT1以及LQT3更长，LQT2患者RR间期缩短，TpTe间期相应缩短，致TpTe/R-R斜率为正。LQT1患者RR间期缩短，TpTe间期明显延长，致TpTe/R-R斜率为负。

已经证实，LQTs发生尖端扭转性室速(Torsades de pointes,TdP)的重要电生理基础是由于TDR的增加，而非QT间期延长。TDR的增加可并不伴QT间期延长，故与QT间期和QT离散度相比，TpTe间期是一个更准确的预测心原性猝死的电生理指标。 (5）尖端扭转性室速

TdP常出现于LQTs。2期和3期早后去极化是触发TdP的主要因素。研究表明，运动与LQT1患者TdP发作有关。临界性QT间期延长LQTs患者的晕厥为TdP所致。

(6）心动过缓

心率的改变与LQTs不同基因型有关。LQT3、LQT4和儿童LQT1患者可有严重的窦性心动过缓，成人LQT1静息心率可正常，但运动时QT间期延长随着RR间期变化顺应性差。LQT3持续的INa内流，去极化速度减慢，动作电位延长，窦房结节律降低，严重时可出现窦性停搏。某些LQTs，希氏束和心室肌传导功能阻滞，心室不应期延长，可导致2:1房室传导阻滞，严重心动过缓。Na+ 通道阻断剂可缩短LQT3心室动作电位时程，可将2:1房室传导阻滞转变为1:1传导。

2.4 长QT综合征诊断

LQTs诊断标准包括ECG（男性QTc³470 ms、女性QTc³480 ms）、临床表现（晕厥）、心原性家族史等。其它ECG特征如特殊形态T波和TdP可帮助诊断，但无法诊断临界性LQTs,此时遗传基因筛查发现基因突变有诊断价值。同时要排外获得性长QT

2.5 获得性长QT综合征

获得性长QT是医源性常见，由药物、电解质紊乱（低血钾、低血镁）、心动过缓性心律失常、缺血性心脏病或心肌病引起。遗传和环境因素（药物，电解质异常）相互作用，可使心室复极化异常，从而使病人处于TdP危险之中。

2.6 治疗

目前主要的治疗手段有药物、植入型ICD及左心交感神经神经切除术。β-受体阻滞剂是治疗LQT1的一线药物，而对LQT3无效。针对不同基因型LQTs的特异性药物治疗至今仍缺乏大规模临床研究，需要进一步的研究探索。 图3-41-2

3 短QT综合征

短QT综合征（short QT syndrome, SQTs）是一种新发现的、具有遗传特性,以短QT间期、阵发性房颤和/或室性心动过速及心原性猝死为特征而心脏结构正常的心电紊乱综合征。

至今，国际上对SQTs的诊断标准尚缺乏统一认识。当前，心血管临床医生根据各种状况选用不同的公式计算+QT间期心率校正值（QTc）,尽管最好的公式还没有达成共识，但常用的仍是Bazett公式（QTc = QT/RR1/2）。在短QT间期和SQTs的判断值上也存在一些争议报道，有作者认为QTc≤330ms无心原性猝死的危险性。有专家提出，男性QTc≤360ms和女性QTc≤370ms应考虑为短QT。研究报道曾揭示QTc£320ms的流行率为0.1%，QTc£300ms的流行率为0.03%。

另外，Rautaharju等提出QT间期小于QTP （=656 (1＋HR/100)）的88%为短QT间期，并发现短QT间期与心原性猝死有关。也有作者提出QT间期小于QTP的80%判为短QT间期。

结合遗传学致病基因筛查证实SQTs的ECG诊断值为QTc≤320ms，但随着致病基因的不断发现，现诊断标准定位QTc（£350ms）比较合理。

目前几乎没有关于SQTs基因型和表现型相关性的研究资料，主要是因为SQTs发病率少而受到限制。基于目前的文献报道，47例SQTs患者，包括24个家系和几个散发患者，其中多数患者未发现基因突变，尤其是SQT2只有一个散发者。因此，SQTs基因型和表现型关系需要较大样本来进一步估测。

目前，SQTs危险分层和治疗方法仍不十分明了。迄今为止, SQTs公认的最有效的治疗措施是埋藏式心脏复律除颤器（ICD）。

临床和基础研究表明奎尼丁是治疗SQTs较有效的药物，晚近提出异丙胺也有治疗价值。普罗帕酮是治疗SQTs并房颤患者较有效的药物，但对QT间期无影响。