肿瘤２０１１年７月第３１卷第７期Ｔｕｍｏｒ

Ｖ０１．３１，Ｊｕｌｙ２０１１

ＷＷＷ．ｔｕｍｏｒｓｃｉ．ｏｒｇ６７１

综述・Ｒｅｖｉｅｗ

甲状腺癌的分子靶向治疗进展ＤＯＩ：１０．３７８１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—７４３１．２０１１．０７．０１９

Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ＠２０１１

ｂｙＴＵＭＯＲ

冀叶，马静，李晓江

昆明医学院第三附属医院（云南省肿瘤医院）头颈外科，云南省头颈肿瘤研究中心，昆明６５０１１８

【摘要】甲状腺癌的治疗方法主要以手术为主，但对于转移性的、侵袭性的和晚期的甲状腺癌患者来说，手术效

果有限，而且碘放射治疗和化疗对这些恶性程度较高的肿瘤治疗效果往往不太理想，因此分子靶向治疗的出现则

为这些患者带来了新的希望。本文将从甲状腺癌发病的分子机制，分子靶向治疗药物的作用机制、治疗效果和不

良反应等方面作一综述。

【关键词】甲状腺肿瘤；蛋白激酶抑制剂类；抗肿瘤联合化疗方案

【中图分类号】Ｒ７３６．１【文献标志码】Ａ【文章编号】１０００－７４３１（２０１１）０７－０６７１－０４

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒ

ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ

ＪＩＹｅ，ＭＡＪｉｎｇ，ＬＩＸｉａｏ－ｊｉａｎｇ

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋ

Ｓｕｒｇｅｙ，ＴｈｉｒｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ

Ｈｏｓｐｉｔａｌｏｆ

ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。ＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＴｕｍｏｒ

ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＹｕｎｎａｎ

Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１１

８，Ｃｈｉｎａ

［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓ

ｍａｉｎｌｙｂａｓｅｄ

ｏｎｓｕｒｇｅｒｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｆｏｒｔｈｅ

ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ，ｉｎｖａｓｉｖｅａｎｄａｄｖａｎｃｅｄ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｍｃａｃｙｏｆ

ｓｕｒｇｉｃａｌｏｐｅｒａｔｉｏｎｉｓＩｉｍｉｔｅｄ．

Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉｏｄｉｎｅ

ｔｈｅｒａｐｙａｎｄ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ

ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｅｘｅｒｔｎｏ

ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒ

ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｂｒｉｎｇｓｎｅｗ

ｈｏｐｅｓｆｏｒｔｈｅｓｅ

ｐａｔｉｅｎｔｓ．

Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒ

ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒ

ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｓｅ

ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ．

［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］Ｔｈｙｒｏｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＡｎｔｉｎｅｏｐＩａｓｔｉｃｃｏｍｂｉｎｅｄ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ

【Ｔｕｍｏｒ，２０１１，３１（７）：６７１－６７４】

甲状腺癌的发病率在恶性肿瘤中约占１％，是内分泌系

统中最常见的肿瘤之一，也是内分泌系统肿瘤引起死亡的

主要原因ｎ】。统计研究表明，２０１０年在美国，有３３９３０例

女性患者和１０７４０男性患者被诊断为甲状腺癌，其中

１６９０例患者发生死亡［２Ｊ。研究显示，对已发生转移的甲

状腺癌患者的治疗过程一般比较缓慢，手术效果有限，化

疗效果也较差，因此分子靶向药物的出现为甲状腺癌的治

疗开辟了一个崭新的领域。

分子靶向治疗中广义的分子靶点主要包括了参与肿瘤

细胞分化、周期改变、凋亡、细胞迁移、浸润、淋巴转移

和全身转移等多个过程，从ＤＮＡ到蛋白（酶）水平的任

何细胞分子。甲状腺癌的分子靶点主要涉及到酪氨酸激酶

受体ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ

ｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）蛋白和ＮＴＲＫｌ

蛋白，Ｇ蛋白Ｈ—ＲＡＳ、Ｋ—ＲＡＳ和Ｎ—ＲＡＳ，信号调节激

酶丝／苏氨酸特异性激酶（ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ

ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，

Ｂ—ＲＡＦ）、磷脂酰肌醇３一激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３

ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔＯ：ＬＩＸｉａｏ－ｊｉａｎｇ（李晓江）

Ｅ—ｍａｉｌ：】【ｉａｏｊｉａｎｇＩｃｐｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

Ｒｅｃｅｉｖｅｄ２０１１—・０１－－１１

Ａｃｃｅｐｔｅｄ２０１１・－０４・・２５ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）和ＡＫＴｌ，核转录因子ＰＰＡＲ

Ｙ１等多个

位点１３１

ｏＲＥＴ／ＰＴＣ—ＲＡＳ—ＲＡＦ—ＭＥＫ／ＥＲＫ一丝裂原活化

蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＰ）信

号转导通路是甲状腺癌发生的主要作用途径，约有８０％

的甲状腺癌通过上述路径的激活导致肿瘤的发生和发

展‘４。。

分子靶向治疗的药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制

剂、表皮生长圜子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＥＧＦＲ）抑制剂和血管内皮生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）抑制剂等。

１小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂

ＲＥＴ基因定位于人染色体１０ｑ１１．２区，编码１种酪

氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白。ＲＥＴ基因特异位点

的点突变可以增强ＲＥＴ蛋白的转化能力，激发酪氨酸

激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致

形成髓样癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＴＣ）：而

且ＮＥＴ基因的重排突变与甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ

万方数据６７２冀叶，等．甲状腺癌的分子靶向治疗进展

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）的关系密切，ＲＥＴ基因从３’

端到５’端的错误修复融合可形成ＲＥＴ／ＰＴＣ基因胪Ｊ。统

计表明，在３０％～４０％的ＰＴＣ患者中可以检测到ＲＥＴ／

ＰＴＣ基因的重排突变【６Ｊ，而在ＲＥＴ／ＰＴＣ融合基因家族

中，ＲＥＴ／ＰＴＣｌ和ＲＥＴ／ＰＴＣ３在ＰＴＣ中被检测到的频率

较高，占９０％以上【７】。酪氨酸激酶活性区的空间结构有

一定的相似性，一些分子靶向药物不仅作用于ＥＧＦＲ和

ＶＥＧＦＲ，还可作用于与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸

润及淋巴结全身转移机制相关的多个途径，即可以抑制多

种酪氨酸激酶的活性而发挥作用。

１．１索拉非尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）索拉非尼是一种多靶点的小

分子激酶抑制剂，其靶点包括ｖＧＦＲ、趾’Ｔ和Ｂ—ＲＡＦ。

在一项Ⅱ期临床试验中，共有３０例对碘放射治疗无效的

转移性分化型甲状腺癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ

ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，

ＤＴＣ）患者入组，给予索拉非尼口服４００

ｍｇ／ｄ，４次／ｄ，

４周为１个疗程。根据实体瘤疗效评估标准（ｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ＲＥＣＩＳＴ），３０例患者

中有７例ＣＴ结果被观察到部分缓解，持续时间为

１８～８４周，５３％的患者疾病稳定至少１４～８９周以上，

９５％的患者甲状腺球蛋白（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，Ｔｇ）水平下降

７０％【８ｌ。在另一项Ⅱ期研究中，有４１例ＤＴＣ患者入组，

根据ＲＥＣＩＳＴ，在ＣＴ或ＭⅪ上观察到，有６例患者部

分缓解，２３例疾病稳定超过６个月，中位部分缓解时间

为７．５个月，中位无进展生存期１５个月。其中１８例可评

估Ｔｇ的ＰＴＣ患者中１４例Ｔｇ下降超过２５％【９】。不良反

应包括高血压、皮疹、疲劳、肌肉骨骼疼痛和手足皮肤反

应等。在一项以评估服用索拉非尼２６周后疗效为目的的

Ⅱ期研究中，入组３２例ＤＴＣ患者，根据ＲＥＣＩＳＴ，同

时以ＣＴ、单光子发射计算机断层成像术（ｓｉｎｇｌｅ—ｐｈｏｔｏｎ

ｅｍｉｓｓｉｏｎ

ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＳＰＥＣＴ）、Ｔ譬、甲状腺

球蛋白抗体（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴｇＡ）和促甲状腺

激素（ｔｈｙｒｏｉｄ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）的表达量作

为评价标准，观察到有８例患者的病情部分缓解，１１例

患者疾病稳定，７例患者病情进展ｕ…。目前一项把索拉

非尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性ＤＴＣ的Ⅲ期

临床试验正在进行中。索拉非尼的类似物Ｅ一７０８０是针对

ＶＥＧＦ—Ｉ匕和ＶＥＧＦ—Ｒ３的抑制剂，该抑制剂目前也已正

在进行针对甲状腺癌Ⅱ期的临床试验ｕ“。

１．２舒尼替尼（ＳＵｎｉｔｉｎｉｂ）舒尼替尼也是一种小分子的

选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血小板衍生生长

因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）、

ＶＥＧＦＲ和［ｍｓ相关酪氨酸激酶３（［ｍｓ—ｒｅｌａｔｅｄ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＬＲ３），可通过胜７ｙｐ他，基因诱导表达的多

肽Ｅ４Ｙ，抑制酪氨酸合成中的磷酸化作用［１２１０在一项Ⅱ

期试验中，人组的４３例患者包括３７例ＤＴＣ患者和６例

ＭＴＣ患者，给予口服舒尼替尼５０

ｍｇ，１次／ｄ，６周为１

个疗程。根据ＲＥＣＩＳＴ，其中３１例ＤＴＣ患者经过２个

疗程治疗后，１３％部分缓廨，６８％疾病稳定，１０％疾病

进展和１３％未能评价。ＭＴＣ患者的疗效则为８３％疾病稳定和１７％疾病进展。不良反应包括乏力（７９％）、腹泻

（５６％）、手足综合征（５３％）、中性粒细胞减少症（４９％）

和高血压（４２％）【１…。

１．３凡德他尼（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）凡德他尼为口服的小分

子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究显示，其除了能抑制

肿瘤的始动因素ＲＥＴ酪氨酸激酶的作用外，还具有抑

制ＶＥＧＦＲ一２、ＶＥＧＦＲ一３和ＥＧＦＲ等的作用【ｌ４。。在一

项Ⅱ期研究中，人组３０例患者，给予凡德他尼３００

ｍｇ

口服，１次／ｄ。根据ＲＥＣＩＳＴ，所有患者中２０％为部分

缓解，５３％疾病稳定超过２４周，７３％为疾病控制，其

中２４例患者的降钙素较基线值下降５０％，１６例患者的

血清癌胚抗原（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）表

达量下降【１５。。在另一项Ⅱ期研究中，１９例ＭＴＣ患者

单一给予凡德他尼１００

ｎａｇ口服，１次／ｄ，根据对肿瘤

的客观初步评估结果显示，２例患者为部分缓解，６例

患者疾病稳定至少有２４周，２例患者疾病进展，８例

患者的病情得到控制ｎ副。最常见的不良反应是腹泻

（７０％）、皮疹（６７％）、疲劳（６３％）和恶心（６３％）１１５，１６］。

目前针对ＭＴＣ的一项随机的、双盲的Ⅲ期临床试验正在

进行中。

１．４莫替沙尼（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ＆ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＭＧ７０６）莫

替沙尼是一种多靶点的激酶抑制剂，主要作用于ＶＥＧＦＲ、

ＰＤＧＦＲ、Ｋｉｔ和ＲＥＴ。在一项Ⅱ期试验中，人组９３例

ＤＴＣ患者（６１％为ＰＴＣ），给予莫替沙尼１２５

ｍｇ口服，１

次／ｄ。根据ＲＥＣＩＳＴ，１４％的患者部分缓解，６７％的患者

疾病稳定（其中３５％的疾病稳定超过２４周），８％的患者

疾病进展。最常见的不良反应是腹泻（５９％）、高血压（Ｓ６％）、

疲劳（４６％）和消瘦（４０％）１１

７。。

１．５ＸＬ一１８４（ＢＭＳ一９０７３５１）ＸＬ一１８４（ＢＭＳ一９０７３５１）

是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于ＲＥＴ、

ＶＥＧＦＲ．２和ＭＥＴ。在一项Ｉ期研究中显示，给予３６例

ＭＴＣ患者口服１７５

ｍｇＸＬ一１８４，１次／ｄ，８４％的患者表

现为部分缓解或病情稳定超过３个月。最常见的不良反应

是腹泻、恶心、疲劳、高血压和肝脏转氨酶水平的增高，

但与凡德他尼相比，这些不良反应更易控制［１８１０目前

ＸＬ一１８４已进人针对甲状腺髓样癌的Ⅲ期临床试验阶段。

２ＶＥＧＦＲ抑制剂

众所周知，ＶＥＧＦＲ抑制剂其特异性的靶点为

ＶＥＧＦＲ，其主要通过抗ＶＥＧＦ抗体和ＶＥＧＦＲ酪氨酸激

酶抑制物，抑制新生血管的生成而发挥作用。

２．１阿替西尼（ａｘｉｔｉｎｉｂ，ＡＧ一０１３７３６）阿替西尼是一

种针对ＶＥＧＦＲ一１、一２和一３的作用明显的小分子抑制剂。

在一个多临床中心评估疗效的甲状腺癌的Ⅱ期试验中，６０

例入组试验的ＤＴＣ患者均已发生转移、手术不可切除、

无法进行碘放射治疗或放疗，按照单药５

ｍｇ，２次／ｄ的

初始剂量给予口服。根据ＲＥＣＩＳＴ，观察到１８例患者出

现部分缓解，２３例患者疾病稳定超过１６周，中位无进

万方数据