。表达 ＦＳＰ － １ 的 ＣＡＦ 中大约有 ４０％的细胞也表达血管
［ １４ ］
内皮细 胞 的 标 志 物 ＣＤ３１
； （ ５） 间质干细胞（ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ＴＧＦβ依赖 途 径， 刺激结缔组织生长因子（ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
２８ ］ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＣＴＧＦ ／ ＣＣＮ２ ） 的产生， 从而促进肝纤维化形成［ 。
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
Ｍ Ａ Ｄｅｎｉｎｇ，ＺＨＵ Ｘｉａｏｄｏｎｇ，ＴＡＮＧ Ｚｈａｏｙｏｕ．（ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２ ，Ｃｈｉｎａ）
２９ ］ Ｍ Ｍ Ｐ－ ９ 等， 直接作用于内皮细胞促进新血管的形成 ［ 。 ＣＡＦ
ＣＡＦ 的理论来源不同， 具有异质性， 而不同来源的 ＣＡＦ 在不同 肿瘤中的功能是否存在差异， 有待于进一步试验的研究。 １． ２ ＣＡＦ 的基本特征 与正常组织内的成纤维细胞相比， ＣＡＦ 在形态学上呈现为细胞核不规则的大梭形或纺锤形， 处于活化 状态时， 增殖和迁移能力增强。通常以 α－ ＳＭ Ａ 作为 ＣＡＦ 的标 志物， 除 α－ＳＭ Ａ 外， ＣＡＦ 还表达基质金属蛋白酶类（ Ｍ Ｍ Ｐ２ 、 Ｍ Ｍ Ｐ３ 、 Ｍ Ｍ Ｐ９ ） ， 并分泌一些促肿瘤生长因子［ 如肝细胞生长因 子（ ＨＧＦ） 、 ＦＧＦ２ ］ 和趋化因子［ 如基质细胞衍生因子（ ＳＤＦ ） １、 ＣＸＣＬ１４ 、 血管内皮生长因子（ ＶＥＧＦ ） Ａ、 环氧酶（ ＣＯＸ ） ２］
［ ２］ ［ １－ ２］ ４， ７］ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭ Ｔ） 进一步维持肿瘤的进展 ［ 。充分理解肿瘤
。ＨＣＣ 患者
细胞与 ＣＡＦ 间的相互作用有助于深入了解 ＴＭ Ｅ 并寻找潜在
５］ 的干预靶点， 从而进一步提高 ＨＣＣ 的疗效 ［ 。本文将对目前
， 而肿瘤细胞的侵袭
和转移由肿瘤细胞自身的特性所决定， 受肿瘤微环境（ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭ Ｅ） 的影响。ＴＭ Ｅ 是指肿瘤细胞所处的由 肿瘤细胞、 成纤维细胞、 炎症免疫细胞、 脂肪细胞、 血管内皮细 胞、 细胞因子及趋化因子等共同组成的复杂环境。肿瘤相关成 纤维细胞（ ｃａｎｃｅｒ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦ ）是 ＴＭ Ｅ 中一种 重要的成分， 是指存在于肿瘤间质中活化的成纤维细胞， 在促
ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，Ｍ ＳＣ ） ： 肿瘤可从循环血中招募骨髓间质 ＣＤ３４ ＋的 Ｍ ＳＣ ， 在肿瘤细胞或 ＣＡＦ 分泌的生长因子和细胞因子的作用
１６ － １７ ］ 下， Ｍ ＳＣ 可以分化为成纤维细胞前体细胞或 ＣＡＦ ［ 。由于
２． ２ ＣＡＦ 与肝肿瘤血管生成 肿瘤的生长依赖于新血管的形 成， ＣＡＦ 可以通过多种机制直接或间接地促进肝癌的血管生 成。（ １） ＣＡＦ 直接促进肝癌新血管形成： ＣＡＦ 可以分泌及释放 多种促血管生成因子， 包括 ＶＥＧＦ 、 ｂＦＧＦ 、 ＴＧＦβ １、 Ｍ Ｍ Ｐ －１ 和
３１ － ３２ ］ 够降解细胞外 基 质， 促 进 肿 瘤 血 管 的 新 生［ 。因 而 针 对
ｅｎｔｉｎ） 、 成纤维细胞活化蛋白（ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＡＰ ）
２０ ］ 和 ＦＳＰ － １［ 。通过 ＣＡＦ 独特的细胞表面标志物和形态学特
生 ＥＣＭ 积聚发生纤维化， 其不可逆转的最终结局则形成肝硬 化。ＨＣＣ 通常是由肝硬化发展而来， 因此， 研究肝纤维化的过 程有助于为 ＨＣＣ 的预防寻找新策略。在肝纤维化过程中， 活 化的 ＨＳＣ 通过自分泌和旁分泌产生 ＴＧＦβ １， 刺激 Ｉ 型胶原的 产生和其他 ＥＣＭ 成 分 （ 如 细 胞 纤 连 蛋 白 和 蛋 白 聚 糖） 的形
皮细胞在 Ｍ Ｍ Ｐ 及 ＲＯＳ 引起的氧化应激状况下发生 ＤＮＡ 双链
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临床肝胆病杂志第 ３０ 卷第 ９ 期 ２０１ ４ 年 ９ 月 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ ，Ｖｏｌ． ３０ Ｎｏ． ９ ，Ｓｅｐ． ２０１４
３， １１］ 损伤及 Ｐ５３ 基因突变 ［ ， 易缺失 Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ， 在 ＴＧＦβ作用
３， １４ ］ 化成 ＣＡＦ ［ ， 这种 ＥｎｄＭ Ｔ 转化过程与间充质标志物成纤维
细胞特 异 蛋 白 （ ＦＳＰ ）１ 的 出 现 及 ＣＤ３１ ／ ＰＥＣＡＭ 的 下 调 相 关
［ １５ ］
径增强。此外， ＴＧＦβ １ 可通过过氧化氢和 Ｃ ／ ＥＢＰ － 依赖途径刺
２７ ］ 激产生胶原蛋白， 促进 ＥＣＭ 积聚［ 。同时， 活化的 ＨＳＣ 通过
３， ９－ １０ ］ 体细胞为 ＣＡＦ 主要的来源 ［ ； （ ２） 正常上皮组织细胞： 上
用是双向的， 肿瘤细胞与其募集而来的细胞分泌可溶性因子， 从而诱导 ＣＡＦ 活化并能够增强其分泌一系列生长因子等细胞 因子， 通过促进细胞外基质（ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ） 重塑、 细 胞增殖、 血管生成、 上皮 －间质转化 （ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ －ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
３－ ５］ 进肿瘤细胞的生Байду номын сангаас和增强其侵袭能力中起着重要的作用 ［ 。
国内外有关 ＣＡＦ 在 ＨＣＣ 发生和侵袭、 转移等方面的作用进行 综述， 为寻找 ＨＣＣ 治疗的新靶点提供线索。 １ ＣＡＦ 的来源和基本特征 １． １ ＣＡＦ 的来源 成纤维细胞是结缔组织中最多的细胞类 型， 能够分泌 ＥＣＭ 成分从而形成组织结 构 框 架。早 在 １９７１ 年， Ｇｉｕｌｉｏ Ｇａｂｂｉａｎｉ 描述了静止的成纤维细胞在组织重构中被 活化后变成 Ｍ Ｆ， 在肿瘤组织中被称为 ＣＡＦ 。 ＣＡＦ 可能来自于 多种细胞， 主要包括： （ １） ＴＭ Ｅ 中固有的局部成纤维细胞群及
ｄｏｉ ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１４． ０９． ００７ 收稿日期： ２０１４ － ０５ － ２７ ； 修回日期： ２０１４ － ０６ － ０６ 。 作者简介： 马德宁（ １９８７ －） ， 男， 博士， 主要从事肝癌复发和转移的 研究。 通信作者： 汤钊猷， 电子信箱： ｚｙｔａｎｇ８８＠１６３． ｃｏｍ 。
马德宁， 等．肿瘤相关成纤维细胞在肝细胞癌生长和转移中的作用
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ijklmno/0X#/0fpq[rs`ade
马德宁，朱小东 综述，汤钊猷 审校
（ 复旦大学附属中山医院 肝癌研究所，上海 ２０００３２ ）
摘要： 肿瘤的发生发展过程与肿瘤微环境密切相关， 肿瘤相关成纤维细胞（ ＣＡＦ ） 是肿瘤微环境中重要组成成分之一， 在肿瘤的 发生、 血管生成、 侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。从 ＣＡＦ 的募集、 活化、 促血管生成及调节肿瘤免疫等方面对 ＣＡＦ 在肝 细胞癌（ ＨＣＣ ） 的发生及发展过程中的作用进行综述， 为 ＨＣＣ 的治疗提供新的思路。 关键词： 癌， 肝细胞； 成纤维细胞； 肿瘤微环境； 综述 中图分类号： Ｒ７３５ ． ７ 文献标志码： Ａ 文章编号： １００１ － ５２５６ （ ２０１４ ） ０９ － ０８６５ － ０４
［ ６］ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ，α－ ＳＭ Ａ） 。肿瘤细胞与 ＣＡＦ 之间的作
细胞共培养研究发现， 被招募而来的 ＣＡＦ 主要由周围固有的 成纤维细胞群组成， 较少的是由血管平滑肌细胞， 极少数为外 周细胞。上皮细胞损伤后， 募集而来的炎症细胞分泌转化生长 因子（ ＴＧＦ ） 、 上皮生长因子（ ＥＧＦ ） 、 血小板衍生生长因子 β （ ＰＤＧＦ ） 、 成纤维细胞生长因子（ ＦＧＦ ） ２、 活性氧（ ＲＯＳ ） 以及单 核细胞趋化蛋白（ Ｍ ＣＰ） １， 肿瘤细胞自身分泌 ＴＧＦβ 、 ＲＯＳ 、 基质 金属蛋白酶（ Ｍ Ｍ Ｐ） 等细胞因子， 能够刺激正常的成纤维细胞 通过间质 －间质转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ －ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ， Ｍ Ｍ Ｔ） 活化成 ＣＡＦ ， 因此， ＴＭ Ｅ 中固有的成纤维细胞群及其前
２５ － ２６ ］ 成［ ， 并且 ＴＧＦβ １ 的刺激作用可通过 ＴＧＦβ ／ Ｓｍａｄｓ 信号途
下通过 ＥＭ Ｔ 作用转化成 ＣＡＦ
［ １２ ］
； （ ３） 肿瘤细胞： 肿瘤细胞自身
３， １３ ］ 可以发生基因突变从而转化成 ＣＡＦ ［ ； （ ４） 内皮细胞： 在缺
失 Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ 情况下， 内皮细胞在 ＴＧＦβ作用下通过内皮 － 间质转化（ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ， ＥｎｄＭ Ｔ） 作用转
１８ － １９ ］ 等［ ， 以及表达一些特异性的蛋白标志物， 如波形蛋白（ ｖｉｍ
在肿瘤血管内皮细胞（ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ，ＶＥＣ ） 的募集、 活化、 增殖中也扮演着重要的作用， ＶＥＣ 分泌的内皮素（ ｅｎｄｏ ｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ） 反过来可通过刺激血管周围 ＣＡＦ 产生促血管生成
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ： ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ；ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；ｒｅｖｉｅｗ
肝细胞癌（ ＨＣＣ ） 是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一， 在癌症发病率中居第 ５ 位， 病死率中居第 ３ 位 死亡的主要原因是肿瘤的侵袭和转移
８］ 其前体细胞群： Ｒｏｎｎｏｖ － Ｊｅｓｓｅｎ 等 ［ 用乳腺癌细胞系与成纤维
在肝癌组织中也存在着大量的 ＣＡＦ ／ 肌成纤维细胞（ ｍｙｏｆｉｂｒｏ ｂｌａｓｔｓ，Ｍ Ｆ） ， 主要由静止的成纤维细胞和肝星状细胞（ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ，ＨＳＣ ） 活化而成， 并表达 α－ 平滑肌肌动蛋白（ α－