脑缺血动物模型及进展
【摘要】建立一种符合临床脑缺血发病规律的动物模型是研究局
灶性脑缺血发生机制及防治措施的基本条件。近年来随着实验动物科
学的不断发展，该领域的研究已取得了长足的进步。现就局灶性脑缺
血模型的制备及其研究进展作一综述。
【关键词】脑缺血；动物模型；进展
脑缺血是以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病，具有
发病率高、致残率高和死亡率高的特点，严重地影响人类的生存质量。
据统计，我国脑血管疾病的自然人口发病率为每年 114-187人/10万，
患病率为 253-620人/10万，病死率为每年 79-89人/10万。60岁以上
老年人脑血管疾病的平均发病率和病死率更高，分别为 1325.7人/10
万和 886.1人/10万。脑卒中 93%发生在 50岁及以上人群，75%以上
为老年人。目前我国脑血管疾病占人群死亡病因的第二位。因此，模
拟人类缺血性脑血管病的发病过程，建立重复性好、观测指标易于控
制的脑缺血动物模型一直是人们普遍关注的课题。经过研究者的不断
努力，实验模型制备技术日臻完善，这为进一步系统研究脑缺血的病
理生理、发病机制和防治措施等提供了坚实的基础。现就局灶性脑缺
血模型的制备及其研究进展综述如下。
1 动物模型在脑缺血研究中的价值和意义
动物模型是医学研究中的一个重要手段，
尤其对于缺血性脑血管病，能即刻制造或模拟血流下降或阻断，只有利用动物模型才能进行，
具有方便、快捷、条件可控、脑缺血程度一致等优点。但一般情况下，
活体动物模型的制作多采用健康动物，缺乏人脑缺血前就存在的各种
复杂的危险因素和病理生理学过程。
尽管如此，脑缺血动物模型在以下几个方面还是为研究提供了无
法替代的价值：(1)不同脑缺血状态下的病理学改变；(2)缺血半暗带
的研究；(3)再灌注损伤；(4)缺血本身导致的病理生理学变化；(5)
干预治疗对缺血性损害的保护作用；(6)缺血性损害的部分机制。
2 脑缺血动物模型动物的选择
2.1 脑缺血模型的动物选择的原则
制备脑缺血动物模型一般需遵循一下原则：（1）选用与人体结
构、功能、代谢及疾病特征相似的动物；（2）动物的解剖生理特点
符合实验目的；（3）注意人与实验动物对同一刺激的反应差异，选
用具有明显反应的动物；（4）选用患有类似人类疾病的近亲系或突
变系动物；结构功能简单又能反映研究指标；（5）选用与实验设计、
技术条件、实验方法等条件相适应的标准化动物；（6）在不影响实
验质量的前提下选用易获得、最经济、最易饲养管理的动物。
2.2 常用实验动物及其特征
2.2.1 啮齿类 目前大多数实验室选择啮齿类动物作为研究对象，尤
其是大鼠和沙土鼠应用较多。目前，多数学者倾向于选用大鼠复制脑
缺血模型，因其具有以下优点：①大鼠脑血管解剖特点比较接近人类，
血管性损伤部位恒定，实验重复性好；②有关大鼠生理、生化、形态及药理等方面的实验资料比较丰富，便于常规指标监测，易施低温固
定技术和组织生化分析，有利于进行研究和比较，③大鼠品种多，成
本低，能够为动物保护者接受，可进行较大量重复实验；④纯种鼠属
近亲交配，品种相对一致，脑血管解剖和生理机能变异较小，梗死部
位相对容易控制，实验重复性好，⑤大脑体积小，有利于进行固定染
色及病理组织学观察；⑥抗感染能力强，存活时间长，利于脑缺血后
急性、亚急性和慢性相关病理改变过程的研究；⑦沙土鼠缺乏后交通
动脉及基底动脉环（Willis环），两侧大脑供血相对独立，闭塞一侧
或两侧颈总动脉即可复制效果明显的同侧或双侧脑缺血模型。
C57BL/6小鼠和沙土鼠类似，亦缺乏后交通支，Olsson等通过暂时性
结扎双侧颈总动脉 12min，建立了C57BL/6小鼠稳定的全脑缺血模型。
啮齿类缺点是：鼠颅内外血管吻合网发达，在仅阻断颅内血管而不相
应处理颅外血管时，脑皮层的缺血不严重；一些临床不常见症状：呼
吸困难、癫痫发作、意识障碍难以恢复等，在啮齿类中却十分常见，
致使其神经功能障碍难以评定。
大鼠常用的品种有Wistar大鼠、Sprague-Dawley大鼠、
Fischer-334等。几种具有遗传性高血压特征大鼠：新西兰品系遗传
性高血压大鼠、Milan品系高血压大鼠、和日本品系自发性高血压大
鼠（Spontaneously Hypertensive Rats，SHR）。SHR的后代 100%
发生高血压，一般血压随鼠龄而逐渐升高，三月龄后会逐渐出现脑、
心、肾等器质性损害，因此SHR脑卒中发生率较高，是用于研究脑卒
中较理想的动物模型之一，目前在SHR的基础上又培育了两个亚系SHR/SP、SHR/SR，其中SHR/SP出生后除出现严重高血压外，90%以上
出现脑卒中（脑出血和脑梗塞）。
2.2.2 兔 哺乳纲的兔形目，易获得、易饲养、较驯服、繁殖率高，
耳静脉便于注射给药和采血，同时其对外源性胆固醇吸收率高达
75%-90%，而对高脂血症清除能力低，其易形成高脂血症、动脉粥样
硬化等病变，且与人类的病变相似。其颅内主要供血动脉为颈内动脉，
且颅内外血管间吻合网少，大脑中动脉主干阻断后，其它侧枝循环对
缺血区脑组织的代偿性供血作用小，有利于脑梗塞模型重复、稳定的
建立。但兔大脑皮层部分不发达，皮层薄，沟回较少，在制作皮层梗
塞时效果不够理想，并且约 10%的家兔具有两支中动脉，阻断其复制
脑缺血时应予注意。
2.2.3 非人灵长类 高级神经中枢发达，对药物的反应性、机能、代
谢、结构、血液生化特征与人类相似，其头颅和脑发育较其他哺乳类
动物，更接近人类，因此是研制人类脑梗塞模型的理想动物。但由于
价格昂贵，来源困难，不易饲养等原因，限制了它的使用。有一种小
型低等灵长类动物树鼩（Tupaiidae），较啮齿类、猫、狗等动物更
接近于非人灵长类，且其大脑较发达，脑/体比重值大、价廉易得等
优点弥补了猕猴、猩猩等大型灵长类动物的不足。用树鼩进行脑缺血
的实验研究有较高的应用价值。
2.2.4 猫、狗 哺乳纲的食肉目，脑皮层较发达，脑内各结构的发达
程度和各部分比例与人脑较为接近，可同时对脑的不同部位做多次检
查，适用于大脑皮层定位和观察各种反射的研究；其抗手术打击能力强，适合慢性实验。但其脑血管走行及脑的血供与人脑差异较大。猫
脑的大部分血液由颈总动脉通过颈动脉网与脑底动脉吻合来供应。狗
颈内-外动脉间有异常丰富的吻合网，脑可以通过许多侧枝循环得到
血液供应。因此它们对血流阻断具有较强的耐受力，使其单根颅内动
脉阻塞难以形成稳定的脑梗死灶。
2.2.5 猪 血管解剖特性、生理、营养和新陈代谢等方面与人类相似，
而且侧枝循环较少，比较适合于脑血管病的基础研究，猪脑血管动原
静脉吻合网丰富，侧枝循环较多，不利于脑梗塞模型重复、稳定的建
立，且猪体型庞大，品系不纯尚未广泛应用。但有用小型猪制备脑缺
血模型报道。
2.3 脑缺血动物模型的选择
研究方向及目的不同，选择的动物模型应有所不同。例如光化学
法和血凝块栓塞法MCAO尤其适合抗血小板聚集药物和溶栓治疗研究；
线栓法还适合缺血再灌注损伤机制的研究。选择动物时应注意同亚
种，同性别，年龄组相同，体重趋于一致。Cai等利用光化学法造成
SHR远端MCAO，观察到SHR的不同亚种和性别以及MCA类型对脑梗死体
积产生不同影响。5～7月龄的SHR／Kyushu和SHR／Izumo(Izm)大鼠血
压水平一致，光化学法MCA闭塞后，前者梗死体积显著大于后者；雄
性梗死体积明显大于雌性。而具有简单Y型MCA的雄性SHR／Kyushu大
鼠的梗死体积明显小于具有多分枝的常规MCA的雄性SHR／Kyushu大
鼠的梗死体积。Shapira等利用聚乙烯微球注射法造成Wistar大鼠脑
缺血模型，观察到成年鼠(3个月龄)比老年鼠(24—26个月龄)更易引起脑缺血损害，神经功能损失也较严重。以上研究提示在制备脑缺血
模型时要注意不同动物亚种、性别、年龄及MCA类型对脑梗死的影响。
尽管啮齿类动物脑缺血模型被广泛应用，近年来，和用脑部结构与人
类类似的大动物，如狒狒等灵长目类动物脑缺血模型，正越来越受到
重视。
3 脑缺血动物模型分类、制备
3.1 脑缺血动物模型的分类
3.1.1 常用脑缺血动物模型分类 见表1。
3.1.2 常用局灶性脑缺血和全脑缺血模型分类 见表2。
表1 常用脑缺血动物模型分类 类别 分类
缺血时间 暂时性（再灌注） 持久性（不再灌注）
缺血程度 轻度 重度
缺血部位 局灶性 全脑缺血
动物年龄 新生、幼年动物 成年、老年动物
动物种属 啮齿类 灵长目类 动物大小 小动物（小鼠、大鼠等） 大动物（猫、犬、兔等）
表2 常用局灶性脑缺血和全脑缺血模型分类 全脑缺血模型 局灶性脑缺血模型 双血管闭塞法 开颅机械闭塞法
三血管闭塞法 电凝法
四血管闭塞法 电刺激法
七血管闭塞法 光化学法
心脏猝停 化学物质直接损伤法
其他方法 凝血酶促凝法
内皮素刺激法
线栓法
栓塞法
机械压迫皮质梗塞法 其他方法
3.2 脑缺血动物模型的制备
3.2.1 全脑缺血模型
3.2.1.1 双血管闭塞法 通过阻断双侧颈总动脉加动脉放血低血压而
形成全脑缺血。此方法最早由Ekolof和Siesjo建立，用以研究不完全
性脑缺血对能量代谢的影响，以后又做了一些改良，如颈部软组织加
压，或通过剪尾放血、腹腔注射硝普钠、颈总静脉处置管抽血等方法
降低血压。模型动物常用啮齿类动物。
双血管闭塞法的优点是手术简单，一次性实施，且可人为控制动
物的呼吸；其缺点包括：(1)仅能形成不完全性脑缺血；(2) 由于全
身性低血压，严重干扰其他脏器的血供和实验结果；(3)模型不能在