原料药的合成
盐的筛选
晶型的筛选
过程优化
规模制备
1、单晶X-衍射（单晶） 2、X-射线粉末衍射（确凿证据） 3、拉曼光谱 4、DSC 5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型 和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型） 6、固体13C－NMR 7、熔点（更是不太灵敏） 8、偏光显微镜法 9、扫描隧道显微镜法 10、溶解度法（Cs－T曲线） 11、药物多晶型计算机辅组预测
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
图（3）： 评价是否应该为固 体口服制剂和混悬 液的药物制剂的多 晶型制定质量标准
是否有原因需为药 物制剂的多晶型制 定质量标准*
否 无需为药物制剂的多晶型 制定质量标准
开始
是 如果多晶比例 改变，制剂性 能检测（如溶 出度）是否能 提供足够的控 制？ 建立药物制剂性能检测的性能检测 的质量标准（如溶出度），作为控 制药物制剂的多晶型的替代方法
剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
如何开展晶型筛选？
基于风险控制的晶型筛选方法 1、简单的晶型筛选 —浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂
2、更充分的晶型筛选
—低溶解度的口服固体制剂 —口服混悬液
—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物
—软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）
部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致
只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）
如果不是： 则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜）
是否药品中的原料 药的晶型变化由药 品的性能检测反映 （如溶出度等）
针对相关的检测制定合 适的标准
1、ICH-Q6A
图（3）：药品-固
体制剂或含溶出度较差 的原料药的口服液体制 剂
药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有
发生变化）
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
开始
图（1）： 评价是否应为固体 口服制剂和混悬液 的多晶型制定质量 标准
是否具有不同 的表观溶解度 的多晶型 否
是
无需建立原料药或药物制剂多 晶型的质量标准
按BCS标准 是否所有多 晶型均易溶
是
否
见图（2）
多晶型形成影响因素
1、固体化学物质的化学成分
2、分子的构象、构型
3、固体物质分子内和分子间的作用力 4、结晶溶剂（最重要的影响因素） 5、压力（析晶时的压力，压片时的压力） 6、搅拌 7、降温速度 8、湿度 9、研磨
10、干燥
多晶型对固体药物的影响
1、影响药物的稳定性 2、影响药物的溶解性 3、影响药物的吸收和生物利用度 4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方 和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）
如何开展晶型筛选？
Byrne等人提出： 1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂 —最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态 —干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其 他的多晶型） 2、 结晶溶剂是水或含水混合溶剂 —原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？ 3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂） —得到尽量多的晶型 —尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究 的早期。
上海阳帆医药科技有限公司
药物研究过程中的晶型研究策略
陈义朗 2010年12月26日
认识多晶型
• 1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。 • 2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种 以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学
物质的多晶型现象。
• 3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多 晶型现象的特殊体现。 • 4、注意区别多晶型和晶癖（固体外观形态）。 • 5、固体药物中同样存在多晶型现象。
阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)
晶型筛选（针对工艺 可用的溶剂） 临床研究申请
系统全面的晶型 筛选、确定晶型
临床前 研究
临 床 Ⅰ 期 研 究
临 床Ⅱa 期 研究
盐的筛选 （结晶性能筛选）
Phase identification in process related solvents
晶型研究的策略及检测方法
药品稳定留样过程中监控晶型
晶型变化 是否影响 药品的安 全和效能
否
无需设定药品中药物晶型变化 的标准
通常什么情 况下制定
是
建立一个关联于药品的安 全和效能的药物晶型的标 准
1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶 型的研究测试
2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查
制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂 中原料药的晶型研究 3、开展制剂中原料药的晶型研究存在许多技术难题。通常 制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料
多晶型药物的举例－
历史的经验和教训 1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型） 2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型） 3、阿德福韦酯（E型好于A型） 4、那格列奈（S好于H） 5、利福平（无定形差于亚稳性） 6、雅培的利托那韦 • 我们必须研究药物的晶型问题。 • 如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
开始 图（2）： 制定固体口服 制剂和混悬液 原料药的多晶 型质p)？
是
USP中有 多晶型的 质量标准 是否相关 且恰当
否
为原料药制定多晶型的新的 质量标准
是
为原料药的多晶型建立与美国药典 相同的质量标准
见图（3）
• FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产 或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。 • 一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能 是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物 制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一 小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成 。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物 制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶 型。 • 当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性， 多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著 影响。
1、 ICH-Q6A
图（2）
各晶型是否具
有有不同的性质 (溶解度稳定性 和熔点） 否
是
无需对原料药开展进一步的研究 和制定晶型的标准
对药品安全、 药效是否有 影响
否
如何制定一个合 适的晶型标准
是
对原料药的制定适合的晶型标准
见图（3）
如何制定合适的晶型控制的标准
主要依据： －原料药的制备过程是否总是给出一种多晶型？ 如果是：
药物多晶型的研究规范
• 1、ICH－Q6A • 2、FDA－ANDA的多晶型研究指导原则
1、ICH－Q6A
晶型研究决策树 1、原料药（DS） 图（１）、
应该如何开展 晶型研究
开始原料药的多晶型筛选工作
是否有不同 的多晶型生 成产
不需进一步的研究
确认晶型，例如：－Ｘ－射线粉末衍射 －ＤＳＣ／热分析 －显微镜 －波谱分析（核磁、红外等）
否
采用其他的方法（例如：固态特征方法）为药物制剂的多晶型 建立质量标准**
• * 通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶 型或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型 • **对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测 （如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变 而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控 制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多 晶型特征。
参照化合物 千克级实验室批次 （用途？药效、药代等研究 ？还是用于工艺的开发？还 是用于毒理研究？）
毒理测试批次（候选化合物）
中试批次
生产批次
问题：产品的杂质谱在各阶段的要求？ 如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？ 如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？ 重新开展毒性研究的具体项目有哪些？ 各阶段的杂质要求？
见图（２）
如何开展晶型筛选？
美国药物科学家协会 （American Association of Pharmaceutical
Scientists (AAPS) ）建议：
1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产 品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的 晶型） 2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制
总结－AAPS 晶型问题非常复杂
1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发
生变化
2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响 制剂的药效 3、原料药中可能含有无定形粉末
总结
1、良好的晶型研究的方法 —合理的详尽的晶型筛选
—保持与审评机构的沟通
—在IND阶段收集数据 —利用前期研究的数据制定在药品（原料药和制剂）规 模生产过程中的晶型控制的方法 2、利用二期临床末和NDA前的沟通会议来达成与药品审评
新药研发过程
候选药物 临床研究申请 新药上市申请
阶段Ⅰ
阶 段Ⅱ
阶 段Ⅲ
阶 段Ⅳ 批 准上市
发现
早 后 期 开 期 开 发 发 临床研究Ⅱb
阶段Ⅰ—发现
• 1、主要目标：发现候选药物，进一步开发 • 2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的 研究—以期得到优良的溶解性能和生物利 用度 • 3、避免使用非药用的盐形式
各阶段CMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）
使用最快捷的路线 最少的合理优化 如果需要可以使用柱层析纯化 原料成本可能会相当高 花时间来提高产率 主要是在最后期限前拿到足量的原料药 主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养 投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等） 制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药 进行，随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究 占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺 原料成本可能会非常大，因此需优化以达到预期的产量 低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划 最好在实验室解决任何工艺问题 原料和中间体的高成本和高价值 产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响 竭力优化工艺细节